「イノシトール1,4,5-三リン酸」の版間の差分

Ins(1,4,5)P₃では、イノシトール環の1，4，5位の炭素にリン酸基（図では○Pで示す位置に-OPO32-）が結合し、2，3，6位の炭素にヒドロキシ基（-OH）が結合している。PIP₂では白抜き矢印（⇒）で示すイノシトール環1位のリン酸基とジアシルグリセロールのsn-3位のヒドロキシ基がエステル結合しており、この結合をPLCが加水分解することよってIP₃が細胞膜から細胞質へと遊離する。]]

　IP₃のシグナルとしての直接的な作用点は（基質となる代謝酵素などを除けば）IP₃受容体（以下IP₃Rと略す）で、IP₃RはIP₃の主標的である（図2）<ref name=Ferris1989><pubmed>2554143</pubmed></ref><ref name=Maeda1990><pubmed>2153079</pubmed></ref><ref name=Ross1989><pubmed>2542801</pubmed></ref> 。すなわち、IP₃の第一のシグナル特性は、下流の標的分子がただ一つしかない点である。通常、複数の標的分子をもつ他の二次メッセンジャー（cAMP、cGMP、DAG、Ca²⁺、NOなど）とは際立ったシグナル特性である。

　一方、IP₃については、産生されて代謝によって低減するまでの間、シグナルとして機能する。アフリカツメガエル卵母細胞を用いた先駆的な研究によって、IP₃は通常サイズの細胞では産生される細胞膜付近から細胞内のほぼ全域まで、シグナルとしての濃度レベルを保って拡散することができる長寿命で広域的な（グルーバルな）メッセンジャー（long-lived global messenger）と提案された。脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid, LPA）のGPCRを刺激して数分以内に、卵母細胞内のIP₃濃度が10 nMオーダーから数&micro;Mオーダーへ増加することが示された<ref name=Luzzi1998><pubmed>9786859</pubmed></ref> 。卵母細胞の抽出液中で測定されたIP₃の拡散定数（diffusion coefficient [D]）が280 &micro;m2/sに対して遊離Ca²⁺が13~65 &micro;m2/s（Ca²⁺を90 nMから1 &micro;Mに増加した時のD値）（IP₃が4～20倍以上の拡散定数をもつ）、IP₃の有効時間が1 sに対して遊離Ca²⁺は30 &micro;s（IP₃が5桁長い有効時間をもつ）（結合Ca²⁺は1 sとIP₃と同等）、また拡散範囲はIP₃が24 &micro;mに対して遊離Ca²⁺は0.1 &micro;m（IP₃が3桁広い拡散範囲をもつ）（結合Ca²⁺は5 &micro;mとIP₃の約1/5）であることも示された<ref name=Allbritton1992><pubmed>1465619</pubmed></ref> （表1）。

　一定のIP₃濃度（[IP₃]）下で、IICRにより上昇した[Ca²⁺]iが至適濃度域（~200 nM）では正に（RyRのようなCICRモードで活性化）、高濃度域（>200 nM）では逆に負にフィードバック調節をする<ref name=Bezprozvanny1991><pubmed>1648178</pubmed></ref><ref name=Iino1990><pubmed>2373998</pubmed></ref><ref name=Parker1990><pubmed>2296584</pubmed></ref> （図4）。この放出Ca²⁺による二相性の調節も、IICRによる多彩なCa²⁺動態に関係している（負の調節はCa²⁺/CaMがIP₃Rに結合しチャネル活性を阻害することによる<ref name=Michikawa1999><pubmed>10482245</pubmed></ref> ）。ストア上のIP₃R/Ca²⁺放出チャネル（4量体の複合体）は、単独あるいは数個～10数個のクラスターで分布する（クラスターのIP₃Rチャネル数は細胞によって異なる）。細胞の種類やニューロンの細胞区画によって多様性はあるであろうが、一般的な動物細胞ではクラスターのIP₃Rチャネルは主に細胞膜近傍のストアにアンカーされて動かない定常状態で（核周辺との報告もある）、この他にIP₃Rチャネルはクラスター化せずに広く細胞質内のストアに動的な状態で点在しているとの考えがある<ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref> 。個々のIP₃Rチャネルクラスター単位で起きるIICRの要素的な現象をCa²⁺パフ（Ca²⁺ puff）と呼ぶ（図4）（RyRによる類似した要素的な現象に心筋細胞で見られるCa²⁺スパーク[Ca²⁺ spark]がある）。低[IP₃]域では、単独あるいはクラスター中の一部のIP₃Rチャネルが確率論的にIICRを起こし、この現象はCa²⁺ブリップ（Ca²⁺ blip）と呼ぶ。中程度 [IP₃]域では、クラスターを構成するIP₃Rチャネルの同調した活性化によって、Ca²⁺ブリップより大きいCa²⁺パフが起きる（細胞と刺激の種類によるが、ヒスタミン処理したHeLa細胞では、ブリップのCa²⁺増幅が~30 nM、寿命が<0.5 s、拡散範囲が<2 &micro;mに対し、パフはそれぞれ~170 nM、~1 s、~4-7 &micro;mと大きい<ref name=Bootman1997b><pubmed>9080361</pubmed></ref> ）。上昇した[Ca²⁺]i域にある近傍IP₃Rは、放出Ca²⁺による正の制御によってCICRモードとなり、さらなる[Ca²⁺]iの上昇につながる。高[IP₃]域では、放出Ca²⁺による正の制御がさらに近位から遠位へと段階的に伝播し、細胞内に広がるストアネットワーク上のIP₃Rチャネルが連続的にCICRモードとなることで（また、低[IP₃]では不活性状態（silent）のIP₃Rが、高[IP₃]で活性化すると示唆されている）、グローバルなCa²⁺波（Ca²⁺ wave）などの複雑なCa²⁺動態が生み出されるモデルが提唱されている<ref name=Bootman1997><pubmed>9363945</pubmed></ref><ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref><ref name=Parker1996><pubmed>8889202</pubmed></ref> 。

　PLC-のイノシトールリン脂質結合に寄与するPleckstrin homology (PH)ドメインや、IP₃受容体のIP₃リガンド結合ドメイン<ref name=Yoshikawa1996><pubmed>8663526</pubmed></ref> を利用して、蛍光タンパク質と融合させた組換えIP₃センサーが開発されている（表１）。