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2006年、家族性ALS/FTD家系を用いた連鎖解析によって、責任遺伝子領域が9番染色体短腕に同定され<ref name=Morita2006><pubmed>16421333</pubmed></ref><ref name=Vance2006><pubmed>16495328</pubmed></ref>、その後の遺伝子探索によって、2011年にC9orf72遺伝子[[非翻訳領域]]内のGGGGCC 6塩基リピート配列の異常伸長（正常: 2-24回リピート, 疾患: 60-4000回リピート）が、原因遺伝子変異として同定された<ref name=DeJesusHernandez2011><pubmed>21944778</pubmed></ref><ref name=Renton2011><pubmed>21944779</pubmed></ref>。このリピート伸長変異は、欧米のALS/FTDコホートにおいて最も頻度の高い原因遺伝子変異であることが明らかとなり、同遺伝子の生理的機能やリピート伸長変異による病態メカニズムに注目が集まり、研究が展開されている。 | 2006年、家族性ALS/FTD家系を用いた連鎖解析によって、責任遺伝子領域が9番染色体短腕に同定され<ref name=Morita2006><pubmed>16421333</pubmed></ref><ref name=Vance2006><pubmed>16495328</pubmed></ref>、その後の遺伝子探索によって、2011年にC9orf72遺伝子[[非翻訳領域]]内のGGGGCC 6塩基リピート配列の異常伸長（正常: 2-24回リピート, 疾患: 60-4000回リピート）が、原因遺伝子変異として同定された<ref name=DeJesusHernandez2011><pubmed>21944778</pubmed></ref><ref name=Renton2011><pubmed>21944779</pubmed></ref>。このリピート伸長変異は、欧米のALS/FTDコホートにおいて最も頻度の高い原因遺伝子変異であることが明らかとなり、同遺伝子の生理的機能やリピート伸長変異による病態メカニズムに注目が集まり、研究が展開されている。 | ||
生理的機能に関しては未解明の点が多いものの、分子系統解析では本遺伝子は[[真核生物]]の進化初期に出現し、[[哺乳類]]を含む広範な生物種で保存されていることから、生物学的に重要な役割を担うと想定されている<ref name=Smeyers2021><pubmed>34025358</pubmed></ref>。特に、C9orf72タンパク質はdifferentially expressed in normal and neoplastic cells (DENN)ドメインを有し、本ドメインを有する一群のタンパク質は[[ | 生理的機能に関しては未解明の点が多いものの、分子系統解析では本遺伝子は[[真核生物]]の進化初期に出現し、[[哺乳類]]を含む広範な生物種で保存されていることから、生物学的に重要な役割を担うと想定されている<ref name=Smeyers2021><pubmed>34025358</pubmed></ref>。特に、C9orf72タンパク質はdifferentially expressed in normal and neoplastic cells (DENN)ドメインを有し、本ドメインを有する一群のタンパク質は[[Rab]]ファミリーを中心とした[[低分子量Gタンパク質]]の活性制御に関与することから、[[小胞輸送]]や[[オートファジー]]との関連が注目されている。近年では、[[自然免疫応答]]の制御機能についても示唆されている<ref name=Smeyers2021><pubmed>34025358</pubmed></ref>。 | ||
C9orf72遺伝子連鎖性ALS/FTD（C9orf72-ALS/FTD）の病態メカニズムに関しては、当初、GGGGCCリピート伸長変異による遺伝子機能の喪失や、転写された異常伸長リピート配列を含む変異RNA（リピートRNA）による毒性が想定されていた。しかし2013年に、リピートRNAから非古典的な[[リピート関連非AUG依存性翻訳]]（repeat-associated non-AUG, [[RAN翻訳]]）によって病的な[[ジペプチドリピートペプチドタンパク質]]（[[dipeptide repeat protein|dipeptide repeat (DPR) protein]]）が産生され、実際にジペプチドリピートペプチドタンパク質が患者脳に蓄積することが明らかになり、現在ではこれら3つの病態メカニズムが協調的に神経変性病態に寄与すると考えられている<ref name=Balendra2018><pubmed>30120348</pubmed></ref>。 | C9orf72遺伝子連鎖性ALS/FTD（C9orf72-ALS/FTD）の病態メカニズムに関しては、当初、GGGGCCリピート伸長変異による遺伝子機能の喪失や、転写された異常伸長リピート配列を含む変異RNA（リピートRNA）による毒性が想定されていた。しかし2013年に、リピートRNAから非古典的な[[リピート関連非AUG依存性翻訳]]（repeat-associated non-AUG, [[RAN翻訳]]）によって病的な[[ジペプチドリピートペプチドタンパク質]]（[[dipeptide repeat protein|dipeptide repeat (DPR) protein]]）が産生され、実際にジペプチドリピートペプチドタンパク質が患者脳に蓄積することが明らかになり、現在ではこれら3つの病態メカニズムが協調的に神経変性病態に寄与すると考えられている<ref name=Balendra2018><pubmed>30120348</pubmed></ref>。 | ||