「レット症候群」の版間の差分

英：Rett syndrome、英略語：RTT  

==概要==<br>　レット症候群は自閉症やてんかん、失調性歩行、特有の手もみ動作（常同運動）を主徴とする進行性の精神・神経疾患である。症候群名は、最初の症例報告が、1966年にウィーンの小児科医アンドレアス・レット(Andreas Rett)によってなされたことに由来する。X連鎖優性遺伝病（男性は胎生致死で患者は全員女性）であり、1999年、責任遺伝子がX染色体上のMECP2 (Methyl-CpG binding protein 2)であることが明らかにされた。この遺伝子がコードするMeCP2蛋白質にはメチル化された遺伝子のプロモーター領域に結合し、その遺伝子の発現を抑制する性質があることから、本症の神経病態は、神経細胞内のMeCP2の機能不全による遺伝子発現調節の破綻と考えられている。<br>　近年、MeCP2は、神経細胞だけでなく、グリア細胞など種々の脳細胞でも発現していることが判明し、これらの全体が本症の精神・神経症状に関与している可能性が示唆されている。最近、本症候群患者の皮膚細胞からiPS細胞が作製されるようになった。今後、このようなiPS細胞を神経分化させたレット症候群患者由来の神経細胞を用いた研究により、神経病態のさらなる理解や治療薬の開発が期待されている。

===患者におけるMECP2遺伝子の変異===<br>　MECP2遺伝子において、現在までに300を超える様々な変異が報告されてきた。また、変異のタイプにより正常なMeCP2蛋白質の機能への影響が異なることが明らかにされてきた。一方、本症候群では、患者ごとに重症度や臨床経過に大きな差異があることが知られている。従って、本症患者の臨床的差異の要因の１つに、遺伝子変異の違いが想定されている。例えば、MeCP2のＮ末側領域（核内移行シグナル）の欠損（フレームシフト）変異はミスセンス変異と比較して重篤な症状を示す。例えば、ミスセンス変異の１つであるR133C変異は部分的に蛋白質機能が保たれているため患者は比較的軽症であるのに対し、欠損変異である能R270X変異の患者は重篤な経過を辿る。<ref name=ref3><pubmed> 17988628　</pubmed></ref>。

==MeCP2蛋白質の機能==<br>　MeCP2(Methyl CpG binding protein 2)はメチル化修飾されたDNAに特異的に結合し、Sin3aやヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)などと複合体を形成することで遺伝子発現の抑制に関与していることが知られている。このようなDNAやヒストン蛋白質の修飾に依存する遺伝子発現制御機構をエピジェネティクス機構とよんでいる。<br>　またMeCP2は、c-Ski、NcoR、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMTs)やATRXなどさまざまなタンパク質と相互作用することから、クロマチンの凝集を引き起こすことで転写が不活性な状態を作り上げていると考えられている。<br>　MeCP2によって転写が抑制される標的遺伝子の探索が盛んに行われており、これまでに脳由来神経栄養因子であるBDNF、ゲノム刷り込み遺伝子DLX5やインスリン様成長因子結合蛋白をコードするIGFBP3、シナプス間の接着に関与するPCDHB1などが報告されている。しかしながら2008年、Mecp2ノックアウトマウスとMecp2過剰発現マウスを用いた発現マイクロアレイを用いた解析から、視床下部において数千の遺伝子が調節を受けていること, そしてその標的遺伝子の８５％はMeCP2により転写が活性化されているという報告がなされた。MeCP2が直接、遺伝子のプロモーター領域に結合し、転写因子CREB1などとともに標的遺伝子の発現を活性化することも報告され、MeCP2が転写抑制・活性化双方に関与していることが示唆されている。<ref name=ref4><pubmed> 21632916　</pubmed></ref>。

==レット症候群の神経病態==<br>　本症のモデルマウス(Mecp2欠損マウス)や本症患者の死後脳の解析から神経細胞の樹状突起の数や分岐の減少がみられることから、本症の神経病態はシナプス形成やシナプス伝達機能の異常であると想定されてきた。この仮説をサポートするように、Mecp2欠損マウスでは神経伝達物質の自発的放出やシナプス可塑性が減少していることも報告された。<br>また、さまざまなMecp2コンディショナルノックアウトマウスが作製され、神経細胞の種類や脳領域特異的なMeCP2欠損マウスによる研究が行われ、ドーパミンニューロン特異的Mecp2欠損マウスは運動失調を、セロトニンニューロン特異的Mecp2欠損マウスは攻撃性の増加を、さらに扁桃体特異的Mecp2欠損マウスは学習や記憶の障害を、視床下部特異的Mecp2欠損マウスは摂食障害や攻撃性などの、ストレスに対する反応が見られることが報告された。これらのマウスはいずれもレット症候群の症状の一部しか呈していなかったが、最近作製された前脳のGABA作動性ニューロン特異的にMecp2を欠損させたマウスにおいては、GABA作動性ニューロンの機能異常症状だけでなく、レット症候群の多様な症状を呈していた。このことから、GABA作動性ニューロンの正常機能にはMeCP2が必須であり、GABA作動性ニューロンの機能障害が多様な精神・神経症状の発現に関与していることが示唆された。<br>さらに近年、グリア細胞（アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア）にもMeCP2が発現し、脳機能に寄与していることが報告されている。グリア細胞から分泌される突起形成を促進する分子の減少や神経細胞へ毒性を与える分子の増加を引き起こしている事が示唆され、グリア細胞においてもMeCP2が重要な遺伝子発現調節をしていると考えられる。神経細胞のみならずグリア細胞の異常もレット症候群の病態に大きく関与していると考えられ、グリア細胞を標的とした新たな治療法の開発につながることが期待される。