「グレリン」の版間の差分

　[[成長ホルモン]]は、[[成長]]、[[代謝]]、[[エネルギー恒常性]]の維持に重要な役割を果たす[[ホルモン]]であり、その分泌は[[視床下部]]から分泌される[[成長ホルモン放出ホルモン]]（[[growth hormone-releasing hormone]], [[GHRH]]）と[[ソマトスタチン]]（[[somatostatin]], [[SST]]）によって制御される。1970年代後半になって、成長ホルモン分泌促進活性を持つ化合物として、さまざまな[[成長ホルモン分泌促進因子]]（[[growth hormone secretagogue]], [[GHS]]）が開発された<ref name=Bowers1980><pubmed>7353536</pubmed></ref>。この探索の契機となったのは、1975年に[[w:John Hughes (neuroscientist)|Hughes]]らによって発見された[[オピオイドペプチド]]の研究である。[[w:Cyril Y. Bowers|Bowers]]らは、[[メチオニンエンケファリン]]および[[ロイシンエンケファリン]]の構造を基に、オピオイド誘導体（Tyr-<small>D</small>-Trp-Gly-Phe-Met-NH₂）を合成し、これが成長ホルモン分泌を弱く促進することを示した<ref name=Bowers1980><pubmed>7353536</pubmed></ref>(4)。その後、さらなる改良が重ねられ、より強力な作用を持つ成長ホルモン放出ペプチド6（[[growth hormone-releasing peptide 6]], [[GHRP-6]], His-<small>D</small>-Trp-Ala-<small>D</small>-Trp-Phe-Lys-NH₂）が開発された。

　1993年、メルク社のSmithらは、経口投与可能な非ペプチド性低分子成長ホルモン分泌促進因子（[[L-692,429]]）を開発し、それが特定の受容体を介して成長ホルモン分泌を促進することを示した<ref name=Smith1993><pubmed>8503009</pubmed></ref>。この研究を契機に、成長ホルモン分泌促進因子が作用する受容体の同定が進められた。1996年、メルク社の研究チームは発現クローニング法を用いて、成長ホルモン分泌促進因子が特異的に結合する[[Gタンパク質共役受容体]]（[[G protein-coupled receptor]]，[[GPCR]]）を単離し、これを成長ホルモン分泌促進因子受容体と命名した<ref name=Howard1996><pubmed>8688086</pubmed></ref>。成長ホルモン分泌促進因子受容体は[[視床下部]]、[[下垂体]]、[[海馬]]などに分布しており、成長ホルモン分泌促進因子が典型的なGPCRシグナル伝達を介して作用することが確認された。この成長ホルモン分泌促進因子受容体の発見により生体内には受容体に結合する内因性リガンドが存在すると考えられ、その同定を目指した研究が本格化した。

　児島将康、細田洋司、伊達紫、中里雅光、[[wj:松尾壽之|松尾壽之]]、[[wj:寒川賢治|寒川賢治]]の研究グループは、成長ホルモン分泌促進因子受容体発現細胞株を樹立し、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度の上昇を指標としてリガンド探索を行った。その結果、[[ラット]]の[[胃]][[粘膜]]から28アミノ酸残基を有するペプチドが単離され、これが成長ホルモン分泌促進因子受容体の内因性リガンドであることが確認された。この新規ペプチドは、1999年に「グレリン（ghrelin）」と命名された<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。この名称は、インド・ヨーロッパ基語の ghre-（成長を意味する語）に由来し、さらにこのペプチドが成長ホルモンの分泌を促進することから"GH release" という意味も込められている。

　グレリンの最大の特徴はN末端から3番目の[[セリン]]（Ser3）残基の[[水酸基]]に[[オクタノイル基]]（C8:0）が[[共有結合]]して[[アシルグレリン]]となる点である<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>（'''図1'''）。このアシル化はグレリン受容体との結合および生理活性の発現に必須であり、特異的な生理機能を決定する重要な要素である。通常、ペプチドホルモンの活性はアミノ酸配列によって決定されるが、グレリンは受容体への結合と活性発現に脂肪酸修飾が不可欠である。このアシル化修飾は[[グレリン-O-アシル転移酵素]] ([[ghrelin O-acyltransferase]], [[GOAT]])によって触媒される<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。

　一方、アシル化されていない[[デスアシルグレリン]]は、グレリン受容体に対する親和性を持たないが、血中ではアシルグレリンよりも高濃度で循環している<ref name=Hosoda2000><pubmed>11162448</pubmed></ref>。その生理的役割は未だ完全には解明されていないが、デスアシルグレリンが[[骨格筋]]由来の[[C2C12細胞]]の増殖を抑制しつつ分化を促進して多核の[[筋管細胞]]に変化させることや<ref name=Filigheddu2007><pubmed>17202410</pubmed></ref>、[[膵臓]]や[[皮膚]]、[[副腎]]などの細胞株において細胞増殖の促進やアポトーシスの抑制作用を示すことが報告されている<ref name=Granata2007><pubmed>17068144</pubmed></ref>(9)。以下，特に記載のない場合、“グレリン”はオクタン酸で修飾されたアシルグレリンを指す。

　ヒトのグレリン遺伝子は第3染色体（3p25–26）に位置し、5つのエキソンから構成される<ref name=Smith1997><pubmed>9331545</pubmed></ref><ref name=Tanaka2001><pubmed>11459820</pubmed></ref><ref name=Kanamoto2004><pubmed>15142980</pubmed></ref>(26–28)。グレリン遺伝子には2種類の転写開始部位があり、それぞれ開始コドン（ATG）の上流-80および-555の位置に存在する。これにより、異なる転写産物が生成される。-80の転写開始部位から産生されるmRNAは、第2エキソン以下の4つのエキソンから構成され、28アミノ酸残基からなるグレリンをコードする主要なmRNAである。これに対して、-555の転写開始部位から産生されるmRNAは、第1エキソンを含む5つのエキソンから構成される。ラットおよびマウスのグレリン遺伝子では、第14アミノ酸であるグルタミン（Gln）のコドンCAGが選択的スプライシングのシグナルとして機能し、2種類の成熟mRNAが生成される<ref name=Hosoda2000b><pubmed>10801861</pubmed></ref>(29)。すなわち28アミノ酸からなるグレリンであり、他方は14番目のGlnが欠失した27アミノ酸型のdes-Gln14-グレリンである。

　グレリンの発現は栄養状態やホルモン環境に応じて調節される。特に、空腹時には転写が促進され、食後には抑制される<ref name=Asakawa2001><pubmed>11159873</pubmed></ref>(30)。一方、レプチン投与が血漿中の胃グレリン濃度を迅速に低下させることから<ref name=Ueno2004><pubmed>15155574</pubmed></ref>(31)、グレリンとレプチンの拮抗作用によってエネルギーバランスは維持されている。

例えば、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）やコレシストキニン（CCK）はグレリンの分泌を抑制する作用を持つ

<ref name=Steinert2017><pubmed>28003328</pubmed></ref>(32)。

<ref name=Mundinger2006><pubmed>16527847</pubmed></ref>(33)。

[[ファイル:Kojima Ghrelin Fig4.png|サムネイル|'''図4. (A) グレリン受容体 (B) リガンド結合ポケット'''<br>グレリン受容体とCompound 21との複合体の切断面を見ると、リガンド結合ポケットが分岐していることがわかる<ref name=Shiimura2020><pubmed>32814772</pubmed></ref>(34)。]]

== 受容体とシグナル伝達 ==

=== グレリン受容体の構造とアイソフォーム ===

　グレリン受容体はGPCRに分類される膜貫通型受容体であり、成長ホルモン分泌を調節する主要な因子の一つである。グレリン受容体をコードする遺伝子は第3染色体（3q26–27）に位置し、2つのエキソンから構成される

<ref name=Howard1996><pubmed>8688086</pubmed></ref>(6)。

=== グレリン受容体のシグナル伝達機構 ===

　グレリン受容体1aは主にGq/11タンパク質を介してホスホリパーゼC（phospholipase C，PLC）経路を活性化する。これによりイノシトール三リン酸（inositol 1,4,5-trisphosphate，IP3）とジアシルグリセロール（diacylglycerol，DAG）が生成され、細胞内Ca²⁺濃度が上昇し、成長ホルモン分泌が促進される。また、グレリン受容体は細胞外シグナル調節キナーゼ（extracellular signal-regulated kinase，ERK）経路やAMP活性化プロテインキナーゼ（5' adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）経路も活性化し、代謝調節や細胞の生存維持に関与する。

2020年には、アンタゴニストであるCompound 21が結合した不活性型グレリン受容体のX線結晶構造が解明され、受容体のリガンド結合ポケットがE124³·³³とR283⁶·⁵⁵ (上付の数字はBallesteros-Weinstein numberingによる) のイオン結合（塩橋）により二股構造（Cavity IとCavity II）を形成していることが示された（'''図4'''）

<ref name=Shiimura2020><pubmed>32814772</pubmed></ref>(34)。

<ref name=Liu2021><pubmed>34737341</pubmed></ref><ref name=Qin2022><pubmed>35027551</pubmed></ref><ref name=Wang2021><pubmed>34417468</pubmed></ref>(35–37)。

<ref name=Shiimura2025><pubmed>39833471</pubmed></ref>(38)。

　グレリンは、主に胃底腺のX/A様細胞で合成・分泌されるが

<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>(3)、

<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>,

<ref name=Hosoda2000><pubmed>11162448</pubmed></ref>(3,7)。

<ref name=Sato2005><pubmed>15774556</pubmed></ref>

<ref name=Date2002><pubmed>11756331</pubmed></ref>

<ref name=Ghizzoni2004><pubmed>15531502</pubmed></ref>

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<ref name=Prado2004><pubmed>14970313</pubmed></ref>(40,44)。

<ref name=Dezaki2006><pubmed>17130496</pubmed></ref>(45)。

 

<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。

　グレリンは、末梢で産生され視床下部の摂食中枢に作用する唯一の液性空腹シグナルであり、摂食行動の強力な調節因子として機能する<ref name=Tschop2000><pubmed>11057670</pubmed></ref><ref name=Nakazato2001><pubmed>11196643</pubmed></ref><ref name=Wren2000><pubmed>11089570</pubmed></ref><ref name=Wren2001><pubmed>11679432</pubmed></ref>(47–50)。

さらに、迷走神経を介した中枢シグナル伝達にも関与し、消化管からのグレリン分泌が脳幹の延髄孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）へ伝達されることで摂食調節に影響を及ぼすことが示されている。グレリンの摂食促進作用は、レプチンと拮抗的に働く。レプチンは脂肪組織由来のホルモンであり、視床下部のNPY/AgRPニューロンを抑制するとともに、プロオピオメラノコルチン（pro-opiomelanocortin, POMC）ニューロンを活性化し摂食抑制を引き起こす。この拮抗作用によりエネルギーバランスが調整される。

<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。

<ref name=Date2000b><pubmed>10964690</pubmed></ref>(56)。

<ref name=Takaya2000><pubmed>11134161</pubmed></ref>(57)、

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<ref name=Broglio2001><pubmed>11600590</pubmed></ref>(59)。

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<ref name=Tesauro2005><pubmed>16260640</pubmed></ref>(66)。

<ref name=Nagaya2004><pubmed>15569841</pubmed></ref>(67)、

また延髄孤束核を介する中枢性経路の関与も報告されている。孤束核へのグレリン注入によって平均血圧および心拍数の低下が誘導されることが示されている。心臓や大動脈においてはグレリンおよびその受容体のmRNAが発現しており、心筋への直接作用も示唆されている。心不全モデル動物では、グレリン投与により心拍出量、一回拍出量、左心室の最大圧変化率（dP/dt［max］）の増加が認められ

<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref>(68)、

<ref name=Baldanzi2002><pubmed>12486113</pubmed></ref><ref name=Pettersson2002><pubmed>12379504</pubmed></ref>(69,70)。

<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref>(68)、

　グレリンは中脳腹側被蓋野（VTA）に存在するドーパミン作動性ニューロンを活性化し、側坐核（Nucleus accumbens, NAc）へのドーパミン放出を促進する。この作用は快感や報酬行動と密接に関係し、摂食行動の動機づけに関与する。空腹時に食物をより魅力的に感じるのは、こうした神経機構に基づくと考えられている

<ref name=Abizaid2006><pubmed>17060947</pubmed></ref>(71)。

<ref name=Dickson2011><pubmed>21354264</pubmed></ref>(72)。

<ref name=Diano2006><pubmed>16491079</pubmed></ref>,

<ref name=Carlini2002><pubmed>12470640</pubmed></ref>(73,74)。

　グレリンは[[食欲]]亢進作用を持つため、食欲不振を伴う疾患（神経性食欲不振症、慢性疾患、高齢者の食欲低下、抗がん剤治療に伴う食欲不振など）の治療への応用が期待されている

<ref name=Tschop2000><pubmed>11057670</pubmed></ref><ref name=Nakazato2001><pubmed>11196643</pubmed></ref>(47,48)。

　[[神経性食欲不振症]]はやせ、異常な[[食行動]]、体型認識のゆがみ、無月経などを特徴とする疾患である。患者ではやせの重症度と血中グレリン濃度が相関し、症状の改善に伴いグレリン濃度も正常化することから、グレリンと神経性食欲不振症の病態との深い関連が示唆される<ref name=Ariyasu2001><pubmed>11600536</pubmed></ref><ref name=Blom2005><pubmed>15699223</pubmed></ref><ref name=Otto2001><pubmed>11720888</pubmed></ref>(75–77)。また、高グレリン濃度が成長ホルモンや[[ACTH]]、[[プロラクチン]]、[[コルチゾール]]の上昇を介して[[無月経]]や行動変化を引き起こしている可能性もある。しかし、臨床試験では十分な効果が得られず、逆に摂食量が減少する例も報告され、治療の困難さを示している。

　[[悪液質]]は[[がん]]、[[後天性免疫不全症候群]]（[[acquired immunodeficiency syndrome]], [[AIDS]]）、[[慢性心不全]]、[[慢性閉塞性肺疾患]]（[[chronic obstructive pulmonary disease]], [[COPD]]）などに伴い発症し、特にがん患者の約90%が悪液質を呈する。従来、有効な治療薬がなかったが、グレリン受容体GHS-R1aの選択的[[アゴニスト]]として[[アナモレリン]]が開発され、経口投与可能な治療薬として2021年に日本で『[[エドルミズ]]』として承認された<ref name=Garcia2013><pubmed>22699302</pubmed></ref>(78)。