内側視索前野

佐久間 康夫
日本医科大学
DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2012年6月14日　原稿完成日：2013年月日
担当編集委員：藤田 一郎（大阪大学 大学院生命機能研究科）

羅：area praeoptica medialis　英：medial preoptic area　英略称：MPOA

　脳の腹側部、前交連の尾側から視交叉までの第三脳室最吻側部を囲む領域をいう。大脳半球が前脳の外反によって生じるのに対し、外反せずにとどまったのが内側視索前野である。３脳胞のうち前脳forebrainの尾側端に由来するので発生学的には終脳telencephalonに属する。脳原基の部域化に関わる転写因子やシグナル分子のいくつかが視床下部と共通で、機能的な関連が大きいことから、しばしば内側視索前野は間脳diencephalonである視床下部の最吻側部と見なされてきたが、最近は内側視索前野の細胞が第三脳室壁に由来するのに対し、視床下部諸核の細胞が間脳尾側に発生すること、発生初期から各段階でにおける細胞レベルでの遺伝子発現が両部位で異なることから、今後は二部位を区別することが必要と思われる。ただし、機能的には視床下部と不可分で、自律神経調節、内分泌機能と本能行動の調節に関わる。進化的には真性有顎動物gnathostomataで初めて出現する(Moreno & González, 2011)。

発生

　Bromoxyuridine (BrdU) の取り込み実験から、内側視索前野の主なニューロンはラットでは胎生14-18日に第三脳室壁から発生する (Orikasa et al, 2010)。３脳胞のうち前脳 (forebrain)の尾側端に由来するので、発生学的には終脳 (telencephalon)に属するが、機能的観点から、間脳 (diencephalon)の最吻側部である視床下部と一体とされることがある (Le Gros Clark, W.E., Meyer, M., 1950)。かつては脳原基の部域化に関わる多くの転写因子やシグナル分子に視床下部と共通するものがあり、たとえばDlx5、 Pax6、Nkx2.1aの発現パターンから終脳と間脳の分節境界域 prosomeric boundaryを決定することはできないと論じられた (PuellesとRubinstein, 2003, Trends Neurosci)。最近になって、異なった発生段階のマウス胎仔の内側視索前野と視床下部のマイクロアレイ解析により選択した多数の遺伝子転写産物のin situ hybridizationにより、マウス胎児の終脳ではFoxg1が、間脳吻側端にはGdf10が発現し境界が存在することが下郡智美らにより示された(Shimogori, T. et al, 2010)。内側視索前野は終脳のFoxg1陽性細胞に由来し、間脳由来の視床下部とは起源が異なる。また、視床下部のランドマーク遺伝子であるソニックヘッジホッグ (Shh)のノックアウトマウスでは視床下部吻側部が欠損するが、内側視索前野は形成される(Shimogori, T. et al, 2010)。終脳間脳境界部の発生に伴う変化については佐野豊(2007)に詳しい。 　第三脳室壁から発生するニューロンに加え、齧歯類では性腺刺激ホルモン放出ホルモン（gonadotropin releasing hormone, GnRH）産生ニューロンが嗅上皮の原基である内側嗅板medial olfactory placodeに発生し視索前野に移動し定着する（Schwanzel-FukudaとPfaff, 1989）。Xp22.3上のKAL-1遺伝子の異常により生じるヒトのKallmann症候群は無嗅覚症を伴う伴性低ゴナドトロピン性性腺機能不全で、GnRHニューロンは前頭の篩骨を透過できずこの移動が起こらない（Schwanzel-Fukuda, Bick, Pfaff, 1989）。ただし、正常なrhesusやヒトのではGnRHニューロンはさらに尾側に移動を続け、視床下部内側底部から隆起漏斗部に定着する（Schwanzel-Fukuda, Bick, Pfaff, 1989）。

構造

　内側視索前野は吻側で対角帯核と側坐核に接し、尾側は形態学上明確な境界を持たず、視交叉の高さで視床下部前野に移行する。背側は前交連をはさんで、機能的に関連の深い分界条床核や中隔septumにつながる。なお、ラット、マウスの中隔は、ヒトの25野、嗅傍領と相同で、透明中隔とは異なる。腹側は脳底で視交叉に接する。視交叉の後縁が視床下部前野と灰白隆起の境界となる。前額断面では内側視索前野は第三脳室に接する最内側の傍室部periventricular zoneとその外側で脳弓で境される内側部に区分される。傍室部の細胞群を前腹側傍室核と呼ぶことがある。脳弓より外側を外側視索前野と呼ぶ。外側視索前野は局所のニューロンに加え、傍室部や内側視索前野に発する下行線維が内側前脳束として通過する(Simerly RB : Anatomical substrates of hypothalamic integration. in The rat nervous system. ed by PaxinosG, Academic Press, San Diego, 2004, pp. 336-368)。

　内側視索前野には複数の細胞集積が認められるが、視床下部の「核」と異なり、必ずしも境界は鮮明ではない。傍室部には吻側から終板器官(organum vasculosum of the lamina terminalis OVLT)、前腹側傍室核 anteroventral periventricular nucleus, AVPV)、腹内側内側視索前野核 ventromedial preoptic nucles、正中視索前核 median preoptic nucleus、傍室視索前核 preoptic periventricularといった構造が同定されている。内側部では中心部に大きな体積を占めているのが内側視索前核 medial preoptic nucleus (MPN) でそのほかに傍分界条核 parastrial nucleus (PS), 、後背側視索前核 posterodorsal preoptic nucleus (PD)、腹外側視索前核 ventrolateral preopticnucleus、中隔視床下部核 septohypothalamic nucleus (SHy) といった細胞集積が認められる。マウス内側視索前野前額断の概要はAllen brain Atlas (2004) http://bit.ly/2wN3XQU　に見ることができる。

雌ラット内側視索前野のGABA作動性ニューロンにエストロゲン受容体が発現していること（Herbison et al.,1995), parvalbumin陽性のGABA作動性ニューロンが内側中隔から内側視索前野吻側・対角帯野に分布 (Smith, Pang, 2005)し、上述のGnRHニューロンの分布と重なることは生殖内分泌調節がこの部位で行われていることを示唆している。GnRHニューロンはクロライドトランスポーターの発現パターン(NKCC1>KCC2)から、細胞内クロライドイオン濃度が高く、GABA_A受容体活性化で興奮し、GnRH分泌を起す。また、雌マウス内側視索前野中心部の選択的破壊は、性ホルモン依存性の母性行動を消失させる(Tsuneoka et al., 2013)が、これはGABAニューロンではなく、この部位に存在するgalaninの脱落のためである(Wu et al., 2014)。

Herbison AE, Fenelon VS. Estrogen regulation of GABAA receptor subunit mRNA expression in preoptic area and bed nucleus of the stria terminalis of female rat brain. J Neurosci. 1995;15(3 Pt 2):2328-37.

Smith HR, Pang KC. Orexin-saporin lesions of the medial septum impair spatial memory. Neuroscience. 2005;132(2):261-71 Tsuneoka Y, Maruyama T, Yoshida S, Nishimori K, Kato T, Numan M, et al. Functional, anatomical, and neurochemical differentiation of medial preoptic area subregions in relation to maternal behavior in the mouse. J Comp Neurol. 2013;521(7):1633-63. Wu Z, Autry AE, Bergan JF, Watabe-Uchida M, Dulac CG. Galanin neurons in the medial preoptic area govern parental behaviour. Nature. 2014;509(7500):325-30.

最近恒岡らは雄マウスでNissl染色に加え、prodynorphin, preproenkephalin, cocaine- and amphetamine-related transcript, neurotensin, galanin, tachykinin 1, tachykinin 2, thyrotropin releasing hormone, Vglut2, oxytocinのin situ hybridizationを行って、内側視索前野のsubregionの同定を試みている。内側視索前野中心部の前内側部にはgalaninニューロンの分布を確認している。また、エストロゲン受容体α、アンドロゲン受容体それぞれの免疫染色を行い、これらの受容体がgalanin、tachykinin 2, preproenkephalinm RNA陽性ニューロンに発現していること、逆に大多数のエストロゲン受容体α陽性ニューロンは内側視索前野の多くのsubregionsでGad 67 mRNA陽性であったという (Tsuneoka et al., 2017)。

Tsuneoka Y, Yoshida S, Takase K, Oda S, Kuroda M, Funato H. Neurotransmitters and neuropeptides in gonadal steroid receptor-expressing cells in medial preoptic area subregions of the male mouse. Sci Rep. 2017;7(1):9809

上記の諸核の内特記事項のあるものについて以下に述べる。 終板器官(OVLT)は内側視索前野の最も吻側の構造で、第三脳室の吻側端を取り囲む脳室周囲器官の一つである。血液脳関門・髄液脳関門の存在しない部位で、神経内分泌調節への関与が想定されている。特にGnRHニューロンの終末とソマトスタチンニューロンの終末がこの部位でしており、成長と生殖の相関に関与する可能性がある（Koyama M, Yin C, Ishii H, Sakuma Y, Kato M 2012）。 前腹側傍室核(AVPV) 内側視索前核 (MPN) 傍分界条核 (PS) del Abril, Segovia, Guillamón Brain Res Dev Brain Res. 1990 Mar 1;52(1-2):11-5. （メス＞オス） 後背側視索前核 (PD): 視床下部室傍核の亜核でオキシトシン陽性である。

化学構築

神経伝達物質・神経伝達修飾物質 下記に列挙するように多数の古典的神経伝達物質・神経ペプチドを発現するニューロンが存在する： ドーパミン、セロトニン、ヒスタミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、アセチルコリン、γ-アミノ酪酸(GABA)、グリシン、グルタミン酸、アデノシン、神経成長因子(NGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、サブスタンスPなどのタキキニン類、コレシストキニン、キスペプチン、ニューロテンシン、アンギオテンシン、副腎皮質ホルモン放出ホルモン(CRF)、ニューロメジンなどのボンベシン様ペプチド、エンケファリン・ダイノルフィンなどのオピオイドペプチド類、ガラニン、ソマトスタチン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH)、甲状腺ホルモン放出ホルモン(TRH)、ニューロペプチドY(NPY)、ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、血管作動性腸管ホルモン(VIP)、 複数の分子が共存するニューロンも多いが全体像は未だ明らかでない：たとえばアセチルコリンとガラニン、GABAとガラニン、キスペプチンとドーパミン

受容体あるいは結合部位 GABA、グルタミン酸、アデノシン、FGF、SP, NT, CRF、エンケファリン、ガラニン、ソマトスタチン、TRH、BNPなどの細胞膜受容体を発現するニューロンが分布する。 脂溶性ホルモンに対する核内・細胞質内受容体としてエストロゲン受容体αとβ（核内）、プロゲステロン受容体A（核内）とB（細胞質内）、アンドロゲン受容体（核内）を発現するものがある。

　性ホルモンを始め末梢のホルモン、サイトカイン受容体を持つニューロンが多数分布し、第三脳室壁に接するエストロゲン受容体陽性ニューロンの集積は前腹側傍室核と呼ばれ、GPR54リガンドであるキスペプチン作動性で、GnRHニューロンの興奮性支配を通じて排卵に不可欠である（文献を御願い致します）。前室周囲核はラット、マウスでは雌で雄より大きい（文献を御願い致します）。

　視索前野の中央には雄で大きい視索前野の性的二型核（これもパラグラフの１行目の分類には無いようです。どのような関係にあるのでしょうか）と呼ばれる細胞集積がヒトを含む多数の動物種で認められ、性的指向（嗜好でしょうか？）性に関わるとされる（文献を御願い致します）。

　共に遺伝的性別に関わりなく、脳の形態形成の途上の性ホルモン作用（男性ホルモンでしょうか？）により雄型となる（文献を御願い致します）。

入出力

入力

　扁桃核から分界条経由で、あるいは海馬から脳弓を経て多数の経シナプス性入力を受ける。迷走神経求心枝や味覚に関わる脳神経入力は孤束核を経てこの部位に届く。

出力

順行性標識（ 主に逆向性興奮の誘発による電気生理学的研究（投射野の決定と共に軸索興奮性におよぼすエストラジオールの作用を調べることができる） 閾値の変化の一部はエストロゲン受容体を介するK+チャネルの発現調節によることが示されている(Nishimura et al, )

　GnRHニューロンは正中隆起の下垂体門脈第一次血管叢に軸索を終わる。情動や自律機能調節に関わるニューロンは、内側前脳束を通り中脳中心灰白質(Fahrbach et al, 1986)(Conrad and Pfaff, 1976)、腹側被蓋野（Hasegawa, 1993)、中脳運動領域（Takeo, 1995)に至る下行性投射に加え、マイネルト核と呼ばれるコリン作動性ニューロンの集積から大脳皮質へ広汎な上行性投射を送るものがある。

　左右の結合は前交連による。

機能

　刺激により心拍減少、血圧降下、膀胱収縮、体温低下、発汗が起こる（文献を御願い致します）。散熱には温感受性ニューロンが関わる（文献を御願い致します）。産熱に関わる冷感受性ニューロンも存在する（文献を御願い致します）。腹外側部に分布するγアミノ酪酸（GABA）やガラニン作動ニューロンはnon-REM睡眠を起こす（文献を御願い致します）。

　上行性中脳辺縁ドーパミン作動性投射からの入力は摂食・性行動などの動機付けに関与する（文献を御願い致します）。この部位の破壊により雄ラットは雌の発情状態を弁別できず、雌に対する関心を失う（文献を御願い致します）。被破壊雌は雄を忌避するが、性行動の一要素であるロードーシス反射は中脳を介する抑制系が除去され亢進する（文献を御願い致します）。血管内皮で産生され脳内に拡散するプロスタグランジンE2による散熱反応（文献を御願い致します）、オキシトシンによる養育行動発現（文献を御願い致します）、ソマトスタチンによるGnRHニューロン抑制（文献を御願い致します）など非シナプス性調節も多い。

関連項目

（もしございましたら、ご指摘下さい）

参考文献

Fahrbach SE, Morrell JI, Pfaff DW. Identification of medial preoptic neurons that concentrate estradiol and project to the midbrain in the rat. JComp Neurol. 1986;247(3):364-82.

Conrad LC, Pfaff DW. Efferents from medial basal forebrain and hypothalamus in the rat. I. An autoradiographic study of the medial preoptic area. J Comp Neurol. 1976;169(2):185-219.

Le Gros Clark, W.E., Meyer, M.: Anatomical relationships between the cerebral cortex and the hypothalamus. Br Med Bull (1950) 6 (4): 341-344

Shimogori T; Lee DA; Miranda-Angulo A; Yang Y; Wang H; Jiang L; Yoshida AC; Kataoka A; Mashiko H; Avetisyan M; Qi L; Qian J; Blackshaw S: A genomic atlas of mouse hypothalamic development. Nat Neurosci (2010) 13(6): 767-775

Mouse Genome Database (MGD) at the Mouse Genome Informatics website, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine. World Wide Web (URL: http://www.informatics.jax.org/reference/key/158912 ). [retrieved on March 2015].

Moreno N, González A: The non-evaginated secondary prosencephalon of vertebrates. Front. Neuroanat. 2011 Mar 2; 5:12. doi: 10.3389/fnana.2011.00012. eCollection 2011.

Puelles L, Rubenstein JL (2003) Forebrain gene expression domains and the evolving prosomeric model. Trends Neurosci 26:469-476.

Sakuma Y: Estradiol-sensitive projection neurons in the female rat preoptic area. Front. Neurosci. Neuroendocrine Science, accepted for publication on 16 Feb 2015.

Coolen LM, Peters HJ, Veening JG. Anatomical interrelationships of the medial preoptic area and other brain regions activated following male sexual behavior: a combined fos and tract-tracing study. Journal of Comparative Neurology. 1998;397(3):421-35.