「CREB制御転写コアクチベーター」の版間の差分
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CRTCファミリータンパクである[[哺乳類]][[CRTC1]]と[[CRTC2]]は、[[cAMP応答配列結合タンパク質]] ([[CREB]])結合配列である[[cAMP応答配列]]の下流で[[ルシフェラーゼ]]を発現するレポーターを用い、CRE依存的な転写を活性化させる因子として同定された。さらにアミノ酸の相同性から[[CRTC3]]も報告された<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。その後、[[ショウジョウバエ]]と[[線虫]]でもCRTCが同定されたことから、進化的に保存されたCREB活性化因子だと考えられる<ref name=Altarejos2011><pubmed>21346730</pubmed></ref>。CREB活性化因子として他にも、CREBのリン酸化を介してCREBに結合する[[ヒストンアセチル化酵素]][[CREB-binding protein]], | CRTCファミリータンパクである[[哺乳類]][[CRTC1]]と[[CRTC2]]は、[[cAMP応答配列結合タンパク質]] ([[CREB]])結合配列である[[cAMP応答配列]]の下流で[[ルシフェラーゼ]]を発現するレポーターを用い、CRE依存的な転写を活性化させる因子として同定された。さらにアミノ酸の相同性から[[CRTC3]]も報告された<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。その後、[[ショウジョウバエ]]と[[線虫]]でもCRTCが同定されたことから、進化的に保存されたCREB活性化因子だと考えられる<ref name=Altarejos2011><pubmed>21346730</pubmed></ref>。CREB活性化因子として他にも、CREBのリン酸化を介してCREBに結合する[[ヒストンアセチル化酵素]][[CREB-binding protein]], | ||
[[CBP]])および[[p300]]タンパク質が知られているが、CBP/p300が[[ヒストンアセチル化]]を介してCREB依存的遺伝子発現を誘導する一方、CRTCは脱リン酸化をトリガーとして核内に移行し、CREBと結合して転写複合体を形成することで遺伝子発現を誘導する。 | [[CBP]])および[[p300]]タンパク質が知られているが、CBP/p300が[[ヒストンアセチル化]]を介してCREB依存的遺伝子発現を誘導する一方、CRTCは脱リン酸化をトリガーとして核内に移行し、CREBと結合して転写複合体を形成することで遺伝子発現を誘導する。 | ||
[[ファイル:Hirano CRTC Fig.png|サムネイル|'''図1. CRTCのドメイン構造とリン酸化セリン'''<br> | |||
A. N末のCBDを介してCREBと結合し、C末のTADを介して転写を活性化させる。<br> | |||
B. 定常状態ではセリン残基のリン酸化によりCRTCは細胞質に局在し、脱リン酸化後、核内に移行して遺伝子発現を活性化させる。]] | |||
==構造== | ==構造== | ||
CRTCファミリータンパクは共通して、N末端にCREB結合ドメインを持ち、C末端に[[transcription factor IID]] ([[TFIID]])転写複合体サブユニットである[[TATA-box binding protein–associated factor 4]] ([[TAF4]])と結合する転写活性化ドメインを持つ<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。CRTCのN末端ドメインおよびC末端ドメイン以外の領域は制御領域として考えられ、特に[[セリン]]・[[スレオニン]]が豊富で、これら[[アミノ酸]]がリン酸化されることで核外移行し、CRTCを負に制御している。マウスCRTC2に関しては構造解析が行われ、CRTC2のN末ドメインがCREBの[[dZipドメイン]]と結合し、CREB/CRTC2複合体が二量体になってCRE配列と結合することがわかっている<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。 | CRTCファミリータンパクは共通して、N末端にCREB結合ドメインを持ち、C末端に[[transcription factor IID]] ([[TFIID]])転写複合体サブユニットである[[TATA-box binding protein–associated factor 4]] ([[TAF4]])と結合する転写活性化ドメインを持つ<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。CRTCのN末端ドメインおよびC末端ドメイン以外の領域は制御領域として考えられ、特に[[セリン]]・[[スレオニン]]が豊富で、これら[[アミノ酸]]がリン酸化されることで核外移行し、CRTCを負に制御している。マウスCRTC2に関しては構造解析が行われ、CRTC2のN末ドメインがCREBの[[dZipドメイン]]と結合し、CREB/CRTC2複合体が二量体になってCRE配列と結合することがわかっている<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。 | ||
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=== 生活習慣病 === | === 生活習慣病 === | ||
CRTCファミリータンパク質と[[肥満]]および[[生活習慣病]]との関連も示唆されている。上述の[[視床下部]]におけるCRTC1の[[食欲]]減衰作用、および肝臓CRTC2の糖新生を介した血糖値の制御、褐色脂肪細胞CRTC3による脂肪量の調節が肥満および生活習慣病治療の標的となりうると考えられる。それらに加え、慢性高血糖下では血中グルコースに応答してマウス肝臓においてCRTC2の[[O-グリコシル化]]が起きる。これによりCRTC2の過剰な活性化が起きることで血糖値が高く保たれることが示唆され、CRTC2のO-グリコシル化を阻害することで慢性高血糖における耐糖能異常を改善しうることが提案された<ref name=Dentin2008><pubmed>18323454</pubmed></ref>。 | CRTCファミリータンパク質と[[肥満]]および[[生活習慣病]]との関連も示唆されている。上述の[[視床下部]]におけるCRTC1の[[食欲]]減衰作用、および肝臓CRTC2の糖新生を介した血糖値の制御、褐色脂肪細胞CRTC3による脂肪量の調節が肥満および生活習慣病治療の標的となりうると考えられる。それらに加え、慢性高血糖下では血中グルコースに応答してマウス肝臓においてCRTC2の[[O-グリコシル化]]が起きる。これによりCRTC2の過剰な活性化が起きることで血糖値が高く保たれることが示唆され、CRTC2のO-グリコシル化を阻害することで慢性高血糖における耐糖能異常を改善しうることが提案された<ref name=Dentin2008><pubmed>18323454</pubmed></ref>。 | ||
==関連項目== | ==関連項目== | ||