ソニック・ヘッジホッグ

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英語名：Sonic Hedgehog　英略称：Shh

　ソニック・ヘッジホッグは細胞外シグナル因子の１つで、胚発生において細胞の増殖や分化、四肢の発生、神経細胞の誘引に働くほか、成体期においては幹細胞性の維持や腫瘍形成などに関与する多機能タンパク質である[1][2][3] 。

発見の歴史

　1980年、ドイツの生物学者Christiane Nüsslein-Volhardは、ショウジョウバエにおける変異体スクリーニングから、幼虫表面の剛毛（bristle）が規則正しく配置されずハリネズミの毛のように体表面全体に散らばる変異個体を発見し、それにhedgehog変異体と命名した[4][5] 。その後の研究から、これは分泌因子をコードする遺伝子の変異によるものであることが明らかとなった[6] 。 　一方、1990年の前半に脊椎動物においても３つのヘッジホッグ相同遺伝子が単離され、そのうちdesert hedgehog（Dhh）とindian hedgehog（Ihh）は実在するハリネズミの亜種から、sonic hedgehog（Shh）はテレビゲームのキャラクターからそれぞれ命名された。Dhhは精子形成に[7] 、Ihhが軟骨細胞の形成・増殖にそれぞれ重要な役割を果たす[8][9] 一方で、Shh[10][11][12] は中枢神経系や四肢形成をはじめとする胚発生（器官発生）の多くに重要であることが示され、現在ヘッジホッグ関連遺伝子の中で最も解析が進んでいる。その後、ヒトでShhは全前脳胞症（全前脳症；holoprosencephaly）の原因遺伝子として同定され[13] 、実際に遺伝子欠損マウスから神経発生とパターン形成に必須の役割を果たすことが証明された[14] 。

ソニック・ヘッジホッグタンパク質のプロセシングと分泌

　ソニック・ヘッジホッグ遺伝子からはまず45kDa程度のポリペプチドが前駆体として転写・翻訳される。このポリペプチドは小胞体に運ばれ、アミノ末端とカルボキシル末端の２つの部分に分解され、分泌されてその活性を発揮するのはアミノ末端側のポリペプチド（ShhN; 19kDa程度）である[15] 。一方カルボキシル末端側（ShhC）はこの分解を制御するほか、コレステロール転移酵素としてアミノ末端側フラグメントの修飾に寄与する[16] 。ShhNにはパルミチン酸（アミノ末端）とコレステロール（カルボキシル末端）が付加されるが、これらの修飾はShhNの効率的な分泌と、組織内での適切な分布に重要である[17][18][19][20][21][22] 。たとえば細胞内コレステロール輸送に関与する遺伝子NPC1/2に変異が生じるとリソソームにコレステロールが蓄積するためにShhNに十分なコレステロールが供給されずに修飾不全となり、効率的な分泌が不可能になってしまう。C型Niemann-Pick syndrome（C型ニーマン・ピック病）はこのNPC1/2遺伝子の変異に起因する遺伝性疾患であり、小脳の不完全形成や肝不全、発達障害や運動障害、新生児黄疸などの重篤な小児障害を引き起こす[23][24] 。 　分解と修飾によって成熟型となったShhNは細胞から分泌されるが、その分泌には膜タンパク質Dispatchedと、分泌因子Scubeの存在が必要である[25] 。 　この分泌経路のほかに最近、Shhタンパク質がサイトニーム（cytoneme）と呼ばれる突起上の細胞膜構造の先端まで運搬され、そこで小胞を形成して細胞外へ分泌されるという経路が提唱されている。サイトニームは糸状仮足（filopodia）が長く変形した形状をしており、内部にはアクチンが含まれている。ショウジョウバエの翅原基（wing disc）ではヘッジホッグを産生する細胞がこのような構造を持っており[26] 、発現部位から遠い細胞までシグナルを届けている[27][28][29][30] ほか、近年脊椎動物でもその存在が知られるようになった[31] 。

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