脳科学辞典

Notchリガンド

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下條 博美、楯谷智子、影山 龍一郎
京都大学
DOI：10.14931/bsd.7114　原稿受付日：2016年5月6日　原稿完成日：2016年月日
担当編集委員：大隅 典子（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野）

英：Notch ligand

　Notchシグナルは進化的に保存されたシグナル伝達経路であり、発生過程や様々な組織の恒常性を制御している。Notchシグナルは、細胞膜上で発現する１回膜貫通型タンパク質であるNotchタンパク質と隣接細胞の表面上に発現する１回膜貫通型タンパク質であるNotchリガンドが相互作用することで伝達される。Notchリガンドタンパク質は多様性に富んだファミリータンパク質であるが、ショウジョウバエから哺乳動物まで共通した幾つかのモチーフを有しており、これらの有無によって分類される。Notchレセプタータンパク同様、様々な翻訳後修飾を受けることで活性が調節されている。さらに、Notchレセプターとリガンドとの相互作用には、隣接細胞間における相互作用であるtrans-activationと、同一細胞内における相互作用であるcis-inhibitionの２つのモードがあることが知られている。


「査読者コメント（１）から（１６）まであります。また、コメント（２）とも関係しますが、やや古い文献が多いようです。もし可能でしたら、少し最新の知見やトピック的なものも、執筆者のご視点で適宜追加していただければと思います。」

「査読者コメント（１）サマリー中のなかほどの文章。こう変更することをご検討ください。 「ショウジョウバエから哺乳動物まで共通した幾つかのモチーフを有した多様性に富んだファミリータンパク質であるが、モチーフの配置や有無によって分類される。」」

Notchリガンドとは

　Notchシグナル伝達は進化的に保存されたシグナル伝達経路であり、様々な発生過程や組織の恒常性を制御し、幹細胞の維持に重要な役割を果たしている。細胞膜上に発現したNotchレセプターが、隣接細胞上に発現したNotchリガンドと相互作用することによってシグナルが伝達される。細胞間相互作用によって、隣接細胞間で同じ細胞運命をたどることを抑制することを側方抑制（lateral inhibition）という。Notchシグナルを介した側方抑制により、様々な組織構築過程におけるパターン形成が行われている。また、Notchシグナルは細胞増殖、細胞分化、細胞死を制御することによって、組織構築を制御している[1] [2] [3]。


「査読者コメント（２）文献、特に総説が2010年以前のものが多いように感じられます。例えば、辞書という観点から、調査の出発点として、できるなら新しい情報を提供されると良いと思います。この分野の先駆者であるWash UのRaphael Kopan氏やHarvardのSpyros Artavanis-Tsakonas氏の古典的な総説はそのままでよいと思いますが、例えば、以下のような総説の引用をご検討ください。オープンアクセスのものを中心に、適宜選択あるいは執筆者のご視点から追加していただければと思います。

Bray, S.J. (2016). Notch signalling in context. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17, 722–735.

Mašek, J., and Andersson, E.R. (2017). The developmental biology of genetic Notch disorders. Development 144, 1743–1763.

Nowell, C.S., and Radtke, F. (2017). Notch as a tumour suppressor. Nat. Rev. Cancer 17, 145–159.

Siebel, C., and Lendahl, U. (2017). Notch signaling in development, tissue homeostasis, and disease. Physiol. Rev. 97, 1235–1294.

Sjöqvist, M., and Andersson, E.R. (2019). Do as I say, Not(ch) as I do: Lateral control of cell fate. Dev. Biol. 447, 58–70.

Notch signaling: genetics and structure (2013)Iva Greenwald and Rhett Kovall http://www.wormbook.org/chapters/www_lin12Notch.2/notchsignaling.html」


「査読者コメント（３）執筆者でよく知っている先生には当然なのですが、辞書としての読者を想定した場合、Transとcisの関係がわかりにくいことがあると思いますので、少し書き下して説明した方がよいと思われます。「細胞膜上に発現したNotchレセプターが、Notchを発現する別の隣接する細胞上に発現したNotchリガンドと相互作用。。」という感じです。また、先生が執筆された脳科学辞典「Notch」の項目の図１そのままか転用か、あるいは少し改変したイメージ図を設置するのも一案かもしれません。」

「査読者コメント（４）最後の文「Notchシグナルは細胞増殖、細胞分化、細胞死を制御することによって、組織構築を制御している」と制御が二回重なっているので、例えば、「組織構築に関与している」というような言い換えをご検討ください。」


構造

 
図1．Dll1およびJagged1タンパク質の構造
Notchタンパク質のリガンドであるDll1とJagged1は、共通したモチーフを持ち合わせている。Jagged1の方が大きな分子サイズを持つ。細胞外領域から順番に述べる。（1）DLSモチーフ、（2）DOSドメイン、（3）EGFリピート、（4）膜貫通ドメイン、（5）Cystein-richドメイン

「査読者コメント（５）図１説明「細胞外領域から順番に述べる。」の一文は、本文中の説明でわかりますので、不要だと思います。」

「査読者コメント（６）図１説明　Cystein-richドメインは、Cysteine-rich（タイポ）だと思います。他所にも同じタイポがありますので、ご確認ください。」


　Notchリガンドは1回膜貫通型タンパク質である。ショウジョウバエから哺乳類までNotchリガンドは多様性に富むが、共通した構造（モチーフ）を持っている。

  1. DSL（Delta/Serrate/LAG-2）モチーフ　リガンドタンパク質のN末端側、細胞外ドメインにあるモチーフ。
  2. DOS（Delta and OSM-11-like）ドメイン　特殊化されたEGFリピート。DSLドメインとDOSドメインは両方ともNotchレセプターとの相互作用に関与する。
  3. EGF（上皮成長因子, Epidermal growth factor）リピート　NotchレセプターのEGFリピート同様、カルシウムイオンが結合するものとしないものとがある。EGFリピートの最初の二つのリピートはDSLリガンドがNotchと結合するために必要なドメインである[4] [5]。
  4. 膜貫通ドメイン (trans-membrane domain, TMD）
  5. Cysteine-rich ドメイン

「査読者コメント（７）モチーフ、ドメイン、リピート、更に領域というような言い方があると思いますが、それぞれの使い分けがこれでよいのか、再度ご確認ください。先生の執筆された脳科学辞典「Notch」の項目中で使っている使用法やUniProtなどで一般的に使われている定義を確認して、全体として統一した方がよいと思います。https://www.uniprot.org/help/family_and_domains_section」

「査読者コメント（８）DSLモチーフ　リガンドタンパク質の「最も」N末端側、細胞外ドメインにあるモチーフ。としたらどうでしょうか？」

「査読者コメント（９）DOSドメイン　特殊化されたEGFリピート。この「特殊化された」という意味がややわかりにくいと思います。trans-membrane domainは、transmembrane domainでハイフンは不要だと思います。」


ファミリー

　Notchリガンドは、Cysteine-richドメインの有無（Jagged/Serrateは有り、Deltaは無し）、DOSドメインの有無によって分類される。

古典的なDSLリガンド

　ショウジョウバエSerrate、Delta、哺乳類Jagged1、Jagged2、Dll1はこのタイプに属する。線虫にはこのタイプのリガンドはない。DSLドメイン、DOSドメイン、EGFリピート、TMD（transmembrane domain:細胞膜貫通ドメイン）を有する。また、Serrate、JaggedにはCystein-richドメインがある。

「査読者コメント（１０）なぜ「古典的な」というのか、ここでごく簡単に歴史的な背景の説明が必要だと思います。私のように1980年代からNotchに注目していたものからすると、Deltaが最初に来るべきような気がします。」

SL/EGFリガンド

　哺乳類Dll3、Dll4はこのタイプ。また線虫のAPX1、LAG2、ARG1、DSL1-7はこのタイプに属する。DSLドメインとEGFリピートを共通して有する。

DOSリガンド

　哺乳類mDLK1, 2および線虫DOS1-3、OSM-7, 11はこのタイプ。DOSドメインを有する。

表1. 各種生物のNotchリガンドホモログ
タイプ ショウジョウバエ C. elegans 哺乳類
DSL/DOS Delta, Serrate Dll1, Jagged1, Jagged2
DSL APX, LAG2 ARG2, DSL1-7 Dll3, Dll4
DOS DOS1-3, OSM7, OSM11 DLK1, DLK2/EGFL9

（編集部コメント：タンパク質発現（組織発現、細胞内発現）についても出来れば段落を設けた上で、ご解説頂ければと思います。）

翻訳後修飾

　DLSリガンド（編集部コメント：DLSリガンドに限るのでしょうか？その他のNotchリガンドは？）はタンパク質の翻訳後、様々な修飾を受ける。この修飾過程によって、リガンドの活性が制御されていることが報告されている。

糖鎖修飾

　Notchの糖鎖修飾（glycosylation）はリガンドの結合能を改変することで、リガンド活性を制御する上で重要な修飾である[6] [7] [8]。DSLリガンドおよびNotchレセプターのEGFリピート中にはO-フコースやO-グルコースによって修飾される保存された配列があり、これらの糖タンパク質による修飾はNotchシグナルを調整することが報告されている。一方、FringeによるNotch修飾は、Delta-likeリガンドの活性には影響するが、Serrate-likeリガンドの活性には影響しない。


「査読者コメント（１１）生化学的な厳密さの観点から、この文章をこうすることをご検討ください。 「DSLリガンドおよびNotchレセプターのEGFリピート中には、O-フコースやO-グルコースといったO結合型糖鎖で修飾される保存された配列があり、これらの糖鎖修飾はNotchシグナルを調整することが報告されている。一方、β-1,3-N-アセチルグルコサミン転移酵素であるFringeによるNotchの修飾は、Delta-likeリガンドの活性には影響するが、Serrate-likeリガンドの活性には影響しない。」」

表2. Notchリガンドの糖転移酵素
名称 添加する糖
OFUT1（ショウジョウバエ）、Pofut1（哺乳類） O-フコース
Rumi（ショウジョウバエ） O-グルコース
Fringe（β-1,3-N-アセチルグルコサミン転移酵素） N-アセチルグルコサミン


「査読者コメント（１２）「添加する糖」を「付加する糖」あるいは「結合させる糖」「転移させる糖」としてください。」

「査読者コメント（１３）Fringeは、O結合型fucoseに更にGlcNAcを付加するβ1,3-N-アセチルグルコサミン転移酵素で、タンパク質のセリン、トレオニン残基の水酸基に直接O結合型糖鎖を付加する酵素であるOFUT1, Pofut1, Rumiとは異なると思います。生化学的な観点から、この点を区別する必要があると思います。」


ユビキチン修飾

　DSLリガンドのユビキチン修飾（ubiquitination）は、リガンドのシグナル活性と細胞膜上の発現を制御する[9] [10] [11] [12]。これらのリガンドのE3リガーゼは、Neuralized（Neur）やMind bomb（Mib）である。DSLリガンドのユビキチン修飾は、リガンドのエンドサイトーシスを促進することで、Notchシグナルの活性化を制御する（哺乳類においてはMibのみがその活性を有する）。

「査読者コメント（１４）「細胞膜上の発現を制御する」を「細胞膜上への発現を制御する」」

　またエンドサイトーシスだけではなく、ユビキチン修飾によってDSLリガンドの細胞内輸送や分解も制御されている。

活性調節

Trans-activationとcis-inhibition

　Notchレセプターとリガンドとの相互作用は、隣接細胞間での相互作用で、シグナルを伝達する際に起こるtrans-activationと、同一細胞内でのレセプターとリガンドの相互作用によって起こるcis-inhibitionとがある。

Trans-activation

　隣接細胞間でおこるtrans-activationは非常によく研究されており、発生過程や成体における幹細胞の維持を制御している。隣接細胞が膜表面上に提示するNotchリガンド（Delta, Jagged）とNotchレセプターが相互作用することによって、Notchレセプターの分解が段階的に進行し、Notchの細胞内ドメインが細胞膜上から核内へと輸送され標的遺伝子のプロモーター上に結合することで、シグナルが伝達される（詳しくはNotchの頁参照）。

「査読者コメント（１５）コメント（３）とも関係していますが、冒頭の「隣接細胞間でおこる」のところを、「接触して隣接する細胞間でおこる」というような、少しイメージを表現した文章にするとわかりやすくなると思います。」

Cis-inhibition

　同一細胞内におけるNotchレセプターとリガンドとの相互作用は、隣接細胞間でおこるtrans-activationとは異なり、Notchシグナルに対して抑制的に働くことから、cis-inhibitionと呼ばれる[13] [14][15] [16] [17] [18] [19] [20] [21]。Cis-inhibitionの詳細な機序は不明な点が多いが、同一細胞内においてNotchとリガンドが相互作用することによって、Notchレセプターが細胞内にトラップされる。それによって膜表面上へと発現するNotchレセプターの数が減少することで、隣接細胞間におけるNotchシグナル伝達に抑制的に働くと考えられている。また、cis-inhibitionは一部のNotchシグナル依存的な発生過程に寄与していることが報告されている[22] [16] [17] [18]。

Dll1タンパク質の発現振動

　哺乳類の神経発生過程および体節形成過程においてDll1遺伝子は転写活性レベルおよびタンパク質レベルで発現振動している[23] [24]。Dll1の発現はbHLH型抑制性転写因子Hes（Hes1, Hes7）によって制御されている。Hes遺伝子が自身のネガティブフィードバックにより発現振動を示すため、Hesによる抑制を受けるDll1の発現も振動する。Dll1の発現振動は、神経発生過程では神経幹細胞の維持に寄与しておりDll1の発現振動がなくなると幹細胞の維持が障害される[23] [24]。体節形成過程ではDll1の発現振動がなくなると時計遺伝子Hesの発現振動がなくなり体節形成および体軸の骨格異常が引き起こされる[24]。


「査読者コメント（１６）「幹細胞の維持が障害される」を「幹細胞の維持が阻害される」？」


Notchリガンド関連疾患

　DeltaやJaggedといったNotchリガンドはNotchシグナルを活性化させる役割を果たすため、これらの因子の欠損によって様々な疾患が引き起こされることが知られている。

表3. Notchリガンドが関与する疾患
疾患 原因遺伝子
アラジール症候群 Jagged1[25] [26]
脊椎肋骨異骨症 Dll3[27]

関連項目

参考文献

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  3. ↑ Louvi, A., & Artavanis-Tsakonas, S. (2006).
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