「カルシニューリン」の版間の差分

同義語：Protein phosphatase 2B (PP2B), Protein phosphatase 3 (ppp3), calcium-dependent serine-threonine phosphatase

　カルシニューリンは、脳神経系に豊富に発現する[[カルシウム・カルモジュリン依存的セリン-スレオニン脱リン酸化酵素]]である。[[PP1]]/[[PP2A]]/カルシニューリンスーパーファミリーに属する<ref><pubmed>11015619</pubmed></ref> 脳神経系においては、[[シナプス]]刺激などによる[[カルシウム]]により活性化され、[[NFAT]]、[[ダイナミンI]]、[[Inhibitor-1]]([[l-I]])/[[DARPP-32]]、[[tau]]、[[CRTC]]、[[GluA1]]、[[FMRP]]、[[Bcl-2]]、[[GABAA受容体|GABA_A受容体]]といった多様な基質を脱リン酸化する。[[長期抑制]]・[[長期増強]]などの[[シナプス可塑性]]、ひいては[[記憶]][[学習]]や、[[神経突起]]伸長・細胞内カルシウム・遺伝子発現調節・[[アポトーシス]]の制御に関わるとされている。  

　1978年にKleeらが初めて精製し<ref><pubmed>201280</pubmed></ref>、[[ホスホジエステラーゼ]]の調節サブユニットとして報告し、カルシニューリン（calcineurin）と名付けられたが、その後1982年にCohenらによって[[脱リン酸化酵素]]であると同定された<ref><pubmed>6279434</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]細胞においてCa²⁺により活性化される唯一の脱リン酸化酵素であり、脳神経系に豊富に発現する。進化的には、[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]から[[ショウジョウバエ|ハエ]]・哺乳類に至るまで保存されている。

　カルシニューリン B はカルモジュリンと相同性があり、4つのCa²⁺結合ドメインである[[EF-hand]]を有し、Ｎ末端に[[ミリストイル化]]を受ける。カルシニューリン Bの1つのCa²⁺結合ドメインは高親和性で(Kd = 10^-7 M)、その他は低親和性（Kd = 0.5 ~ 1 uM）であるが、カルモジュリンと異なり、カルシニューリン Bは[[wikipedia:EDTA|EDTA]]存在下でもカルシニューリン A に結合する。

==立体構造  ==

　カルシニューリンの活性中心には、phosphataseコンセンサス配列であるDXH(X)n GDXXDR(X)m GNHD/E を含む。活性中心には[[wikipedia:Fe3+|Fe³⁺]]と[[wikipedia:Zn2+|Zn²⁺]]（[[wikipedia:ja:錯体|錯体]]）が含まれる。酵素の活性化には Calcineurin B とCa²⁺/カルモジュリンの結合を必要とする。CaMKなどの[[Ca2+/カルモジュリン依存性リン酸化酵素|Ca²⁺/カルモジュリン依存性リン酸化酵素]]との類似性から、Ca²⁺/カルモジュリンの結合により自己抑制ドメイン(AID)が外れるなどの構造変化に基づく活性化メカニズムが唱えられている。 カルモジュリンによる、Ca²⁺依存的な酵素活性化は協同的である。（ヒル係数 = 2.8 - 3）<ref><pubmed>8204620</pubmed></ref>  

　[[Cyclosporine A]]、[[FK506]]は、それぞれ [[cyclophilin]]、[[FKBP]] ([[FK506-binding protein]]) の[[immunophilin]]と結合し、カルシニューリン活性を阻害する。免疫系で[[抗原提示細胞]]から[[T細胞]]への活性化、特に[[IL-2]]、[[IL-4]]遺伝子発現調節を担う転写因子NFATを脱リン酸化して活性化することから<ref><pubmed>19596245</pubmed></ref>、cyclosporinA や FK506といったカルシニューリン阻害剤は免疫抑制剤として使用されてきた。その他、[[PP1]]、PP2Aの阻害剤である[[wikipedia:ja:オカダイン酸|オカダイン酸]]も高い濃度（~4 uM）では、カルシニューリン活性を阻害する。

　カルモジュリン存在下で活性化に必要なCa²⁺濃度は 数百nM (CaM濃度に依存) の領域であり、[[αCaMKII]]などのCa²⁺依存性酵素よりも親和性が高いためにLismanらにより[[LTD]]への関与が示唆され<ref><pubmed>2556718</pubmed></ref>、それに合致する電気生理のデータも得られているが、必ずしもこの説を擁護する報告ばかりではない。以下は、LTDを引き起こすメカニズムの例である。<ref><pubmed>11433371</pubmed></ref>  

　カルシニューリン[[前脳]]特異的ノックアウトマウスは、[[ワーキングメモリー]]異常を含む、 [[統合失調症]]様の[[中間表現型]]を呈することが報告されている。 （文献をお願い致します）

　カルシニューリンは[[regulator of Calcineurin 1]]（RCAN1）、別名[[Down syndrome critical region gene 1]]（[[DSCR1]]）と結合する。 （文献をお願い致します。また、このメカニズムは病態生理と関与するのか、具体的な御記述をお願い致します）

　カルシニューリンは直接、或いは間接的に[[GSK3β]]や[[tau]]のリン酸化状態を制御するとされる。 また、[[アストロサイト]]と神経細胞において、[[Aβ]]によるカルシニューリンとNFATのシグナリングに不調をきたすことが[[細胞毒性]]をひきおこす一因となる。 （文献をお願い致します）

*[[脱リン酸化酵素]]

*[[カルモジュリン]]

*[[カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質リン酸化酵素]] (CaMK)

*[[PP1]]

*[[PP2A]]

*[[長期増強現象]]

*[[長期抑圧現象]]

 

（執筆者：野中美応　担当編集委員：尾藤晴彦）