16,014
回編集
「シナプシン」の版間の差分
細
編集の要約なし
Yokoyamagata (トーク | 投稿記録) 細 (引用文献８を追加、引用文献の番号の記載順を統一) |
細編集の要約なし |
||
| (2人の利用者による、間の2版が非表示) | |||
| 14行目: | 14行目: | ||
== シナプシンとは == | == シナプシンとは == | ||
シナプシンは、1970年代に[[wikipedia:ja:ポール・グリーンガード|Paul Greengard]]教授らのグループが、[[ラット]]脳のシナプス膜画分で[[cAMP依存性プロテインキナーゼ]]（[[プロテインキナーゼA]]、[[PKA]]）によってリン酸化される主要なタンパク質のひとつとして発見した<ref name=ref1>'''D Gitler, G J Augustine'''<br>Synapsins and regulation of the reserve pool.<br>Encyclopedia of Neuroscience, Academic Press: 2009, 709-717<br>DOI | シナプシンは、1970年代に[[wikipedia:ja:ポール・グリーンガード|Paul Greengard]]教授らのグループが、[[ラット]]脳のシナプス膜画分で[[cAMP依存性プロテインキナーゼ]]（[[プロテインキナーゼA]]、[[PKA]]）によってリン酸化される主要なタンパク質のひとつとして発見した<ref name=ref1>'''D Gitler, G J Augustine'''<br>Synapsins and regulation of the reserve pool.<br>Encyclopedia of Neuroscience, Academic Press: 2009, 709-717<br>{{DOI|10.1016/B978-008045046-9.01776-9}}</ref> <ref name=ref2><pubmed> 20438797 </pubmed ></ref>。これらのリン酸化タンパク質は、プロテインI、プロテインIIと命名され、さらに、プロテインIIIが見いだされた。このうち、プロテインIとIIIは脳に特異的に発現し、シナプス膜画分、特にシナプス小胞画分に多く存在することから、シナプシンI、IIと改名された。一方、プロテインIIは脳以外にも広く分布し、PKAの調節サブユニットであることが判明した。 | ||
生化学的なタンパク質精製の結果、シナプシンIは86kDaと80kDaの2つのアイソフォーム（IaとIb）から、シナプシンIIは74kDaと55kDaの2つのアイソフォーム（IIaとIIb）からなることがわかった。また、[[シナプトソーム]]を用いて、脱分極刺激など細胞内へのCa<sup>2+</sup>流入を起こすような刺激や、[[ドーパミン]]、[[セロトニン]]、[[ノルアドレナリン]]など細胞内の[[cAMP]]を上昇させるような刺激を与えると、シナプシンI、IIのリン酸化が増大することがわかった。これらリン酸化が、シナプシンのシナプス小胞や細胞骨格タンパク質への結合を劇的に低下させることから、「シナプシンとそのリン酸化によるシナプス小胞の局在の調節」というモデルが提唱された<ref name=ref3><pubmed> 8430330 </pubmed ></ref> <ref name=ref4><pubmed> 10212475 </pubmed ></ref>。 | 生化学的なタンパク質精製の結果、シナプシンIは86kDaと80kDaの2つのアイソフォーム（IaとIb）から、シナプシンIIは74kDaと55kDaの2つのアイソフォーム（IIaとIIb）からなることがわかった。また、[[シナプトソーム]]を用いて、脱分極刺激など細胞内へのCa<sup>2+</sup>流入を起こすような刺激や、[[ドーパミン]]、[[セロトニン]]、[[ノルアドレナリン]]など細胞内の[[cAMP]]を上昇させるような刺激を与えると、シナプシンI、IIのリン酸化が増大することがわかった。これらリン酸化が、シナプシンのシナプス小胞や細胞骨格タンパク質への結合を劇的に低下させることから、「シナプシンとそのリン酸化によるシナプス小胞の局在の調節」というモデルが提唱された<ref name=ref3><pubmed> 8430330 </pubmed ></ref> <ref name=ref4><pubmed> 10212475 </pubmed ></ref>。 | ||
| 20行目: | 20行目: | ||
神経終末におけるシナプス小胞は、[[形質膜]]から離れたところに存在する予備のプールと、刺激が到達した際に直ちに放出可能な形質膜直下のプールを含むリサイクルプールとに大別され、予備のプールが80-90%と大部分を占める。上述の古典的モデルでは、特に、[[Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII]]（[[CaMKII]]）によるシナプシンIのリン酸化が、予備のプールから放出可能なプールへのシナプス小胞の移行を促進しているのではないか、と提唱された。 | 神経終末におけるシナプス小胞は、[[形質膜]]から離れたところに存在する予備のプールと、刺激が到達した際に直ちに放出可能な形質膜直下のプールを含むリサイクルプールとに大別され、予備のプールが80-90%と大部分を占める。上述の古典的モデルでは、特に、[[Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII]]（[[CaMKII]]）によるシナプシンIのリン酸化が、予備のプールから放出可能なプールへのシナプス小胞の移行を促進しているのではないか、と提唱された。 | ||
その後、シナプシンI、II、III遺伝子のノックアウトマウスの作製・解析が進み、近年ではシナプシンI、IIが相補的な役割を果たすと理解され、これらが2量体を形成し、2価性にシナプス小胞に結合して架橋することにより、神経終末においてシナプス小胞の予備のプールを維持・安定化する上で必須の分子であること、またその結果、連続刺激の際に放出可能なシナプス小胞を動員し、シナプス抑圧を制限する上で、特に重要な役割を果たすことがわかってきた<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref name=ref5>'''M V Khvotchev, J Sun'''<br>Synapsins.<br>Encyclopedia of Neuroscience, Academic Press: 2009, 705-708<br>DOI | その後、シナプシンI、II、III遺伝子のノックアウトマウスの作製・解析が進み、近年ではシナプシンI、IIが相補的な役割を果たすと理解され、これらが2量体を形成し、2価性にシナプス小胞に結合して架橋することにより、神経終末においてシナプス小胞の予備のプールを維持・安定化する上で必須の分子であること、またその結果、連続刺激の際に放出可能なシナプス小胞を動員し、シナプス抑圧を制限する上で、特に重要な役割を果たすことがわかってきた<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref name=ref5>'''M V Khvotchev, J Sun'''<br>Synapsins.<br>Encyclopedia of Neuroscience, Academic Press: 2009, 705-708<br>{{DOI|10.1016/B978-008045046-9.01374-7}}</ref>。 | ||
リン酸化によるシナプシンのタンパク質機能の修飾についても、シナプシンIに特異的なカルボキシル末端側のCaMKIIによるリン酸化よりもむしろ、各シナプシンアイソフォームに共通の、アミノ末端側におけるPKAあるいは[[Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼI]]（[[CaMKI]]）によるリン酸化に注目が集まりつつある<ref name=ref5 />。 | リン酸化によるシナプシンのタンパク質機能の修飾についても、シナプシンIに特異的なカルボキシル末端側のCaMKIIによるリン酸化よりもむしろ、各シナプシンアイソフォームに共通の、アミノ末端側におけるPKAあるいは[[Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼI]]（[[CaMKI]]）によるリン酸化に注目が集まりつつある<ref name=ref5 />。 | ||
| 48行目: | 48行目: | ||
[[ファイル:Yokoyamagata Fig 2.jpg|サムネイル|右|400px|'''図2：シナプシンIの主なリン酸化部位とそれぞれに対応するプロテインキナーゼ、ホスファターゼ'''<br>Site 1はシナプシン各アイソフォームに共通、site 2-7はシナプシンIに特異的。CaMKI、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼI；CaMKII、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII；[[cdk5]]、サイクリン依存性キナーゼ5；MAPK、ERK1/2-MAPキナーゼ；PKA、プロテインキナーゼｰA、cAMP依存性プロテインキナーゼ；PrP2A、プロテインホスファターゼ2A；PrP2B、プロテインホスファターゼ2B、カルシニューリン。（<ref name=ref6 />より改変引用）]] | [[ファイル:Yokoyamagata Fig 2.jpg|サムネイル|右|400px|'''図2：シナプシンIの主なリン酸化部位とそれぞれに対応するプロテインキナーゼ、ホスファターゼ'''<br>Site 1はシナプシン各アイソフォームに共通、site 2-7はシナプシンIに特異的。CaMKI、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼI；CaMKII、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII；[[cdk5]]、サイクリン依存性キナーゼ5；MAPK、ERK1/2-MAPキナーゼ；PKA、プロテインキナーゼｰA、cAMP依存性プロテインキナーゼ；PrP2A、プロテインホスファターゼ2A；PrP2B、プロテインホスファターゼ2B、カルシニューリン。（<ref name=ref6 />より改変引用）]] | ||
各アイソフォームに共通のPKA/CaMKIによるsite | 各アイソフォームに共通のPKA/CaMKIによるsite 1のリン酸化は、シナプシンのシナプス小胞膜への結合を阻害し、シナプス小胞から離れやすくする<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。 | ||
シナプシンI に特異的なCaMKIIによるsite 2、3のリン酸化は、その立体構造を大きく変化させ、アクチン並びにシナプス小胞への結合を大きく低下させる。尚、site 3は、CaMKII以外に、[[p21活性化キナーゼ]]（[[PAK]]）によってもリン酸化される。 | シナプシンI に特異的なCaMKIIによるsite 2、3のリン酸化は、その立体構造を大きく変化させ、アクチン並びにシナプス小胞への結合を大きく低下させる。尚、site 3は、CaMKII以外に、[[p21活性化キナーゼ]]（[[PAK]]）によってもリン酸化される。 | ||