コンドロイチン硫酸プロテオグリカン

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一條 裕之
富山大学 大学院医学薬学研究部(医学)
DOI:10.14931/bsd.1108 原稿受付日:2012年6月6日 原稿完成日:2012年6月25日
担当編集委員:大隅 典子(東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野)

 コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)はコアタンパク質とコンドロイチン硫酸(CS)という糖鎖からなるハイブリッド分子であり、分子間相互作用を介して細胞外マトリックスを構成する。神経系においては軸索ガイダンス因子としてやその調節因子として働く。

コンドロイチン硫酸プロテオグリカンとは

 発生過程の神経細胞軸索を伸長させ正確な回路網を形成する。神経回路形成においては軸索ガイダンス因子とその受容体の作用が正確な神経軸索路の形成をみちびくことがしられている。コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)は CSPGはコアタンパク質とコンドロイチン硫酸(CS)という糖鎖からなるハイブリッド分子であり、軸索が神経系の様々な地点で経路を選択する際に軸索ガイダンス因子としてやその調節因子として働く[1][2][3]。コアタンパクの機能は、分子間相互作用を介して細胞外マトリックスを構成する。

図1 コンドロイチン硫酸の二糖ユニットとその構造多様性
ユニットの様々な位置に硫酸基が付加されることによって構造多様性が生み出される。

構造

 CSPGはコアタンパク質とCS糖鎖が共有結合しているハイブリッド分子である。 CSはグルクロン酸(GlcA)とN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)の二糖ユニットが繰り返した直鎖の鎖高分子である。他の成長因子と相互作用し、機能を調節すると従来から考えられていたことに加えて、糖鎖そのものの機能が注目されている。

 CSの二糖ユニット(GlcA-GalNAc)の上の様々な位置に硫酸基の付加が行われる結果、多様なユニットが形成されることが知られている。それらはアルファベットを冠してO-, A-, B-, C-, D-, E-unitなどと呼ばれ、これらのユニットが組み合わされてCS鎖の構造多様性が生み出される[O-unit (GlcA-GalNAc), A-unit (GlcA-GalNAc4S), C-unit (GlcA-GalNAc6S), D-unit (GlcA2S-GalNAc6S), E-unit (GlcA-GalNAc4S6S)]。イズロン酸(IdoA:GlcAのC5位のエピマー)とGalNAcの二糖が作るユニットをB-unitと呼ぶ[B-unit (IdoA-GalNAc)](図1)。

 CSPGの機能はCSに由来した性質と、コアタンパクに由来するものに分けて考えることができる。

機能

 軸索伸長に及ぼすCSの効果はおもに抑制性であることが多く、その効果はさまざまな場面で観察されている。たとえば、網膜神経節細胞の培養下の軸索伸長や、生体に於ける軸索路形成では中脳背側正中線に於けるグリア細胞蓋板脊髄内の軸索路形成における抑制効果がよく知られている [4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15]。さらに中枢神経系が損傷したときにCSが軸索再伸長(軸索路再生)を抑制することが知られており、グリア瘢痕からCSを取り除くことで治療効果が期待されるので、CSが医薬研究開発のひとつの焦点となっている[16][17][18][19]

 他方、CSは抑制性の効果ばかりではなく、異なる神経細胞にたいして多様な効果を示すことが報告されている。たとえば、CSは培養下の海馬神経細胞の神経突起伸長を促進し[20][21][22][23][24][25]ラットの網膜神経節細胞に対して標的由来栄養因子として機能することも報告されている[26]マウス一次視覚野における神経回路の可塑性におよぼすCSの効果が示されている[27][28][29][30]。これらのことはCSPGまたはCSは一つの分子エンティティーではあるが、その中には異なった機能特異性を有する多様な分子が含まれていることを示唆している。

 このような多様な機能はCSが構造多様性を示すこと関係があるかもしれない。CSのユニット組成の違いが神経突起の伸長や、大脳皮質の層形成に異なった効果を有することが報告されているが、どの様なレベルの構造多様性がどの様に神経細胞の振る舞いに影響を与えているかという機構については不明の点が多い。近年の研究は細胞が特定のCSの構造を識別していることを示唆している[21][25][31][32][33][34]。CS結合タンパク質が8糖(4 units)や10糖(5 units)の長さにわたる特定のユニット配列を特異的に認識することが報告されており、従来に想定されていたようなCS鎖全体の長さや負の荷電量が非特異的に影響を与えているのではないと考えられるようになった [35][36][37][38][39]。これらの報告は細胞表面のCSの構造多様性を認識する受容体の探索という分野を導くこととなった。近年報告された膜貫通タンパク質チロシンホスファターゼ (transmembrane protein tyrosine phosphatase, PTPσ)とコンタクチン-1はCS特異的な受容体の候補分子として注目を集めている[40][41][42]。  

関連項目

外部リンク

  • CSPGとCSの一般的な事柄やその生化学については Glycoforumの詳しい解説が役立つ。

参考文献

  1. Hiroyuki Ichijo

    Proteoglycans as cues for axonal guidance in formation of retinotectal or retinocollicular projections.
    Mol. Neurobiol.: 2004, 30(1);23-33 [PubMed:15247486] [WorldCat.org] [DOI]

  2. Christine E Holt, Barry J Dickson

    Sugar codes for axons?
    Neuron: 2005, 46(2);169-72 [PubMed:15848796] [WorldCat.org] [DOI]

  3. Daniela Carulli, Tracy Laabs, Herbert M Geller, James W Fawcett

    Chondroitin sulfate proteoglycans in neural development and regeneration.
    Curr. Opin. Neurobiol.: 2005, 15(1);116-20 [PubMed:15721753] [WorldCat.org] [DOI]

  4. D M Snow, V Lemmon, D A Carrino, A I Caplan, J Silver

    Sulfated proteoglycans in astroglial barriers inhibit neurite outgrowth in vitro.
    Exp. Neurol.: 1990, 109(1);111-30 [PubMed:2141574] [WorldCat.org]

  5. D M Snow, M Watanabe, P C Letourneau, J Silver

    A chondroitin sulfate proteoglycan may influence the direction of retinal ganglion cell outgrowth.
    Development: 1991, 113(4);1473-85 [PubMed:1811954] [WorldCat.org]

  6. P A Brittis, D R Canning, J Silver

    Chondroitin sulfate as a regulator of neuronal patterning in the retina.
    Science: 1992, 255(5045);733-6 [PubMed:1738848] [WorldCat.org]

  7. P A Brittis, J Silver

    Exogenous glycosaminoglycans induce complete inversion of retinal ganglion cell bodies and their axons within the retinal neuroepithelium.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 1994, 91(16);7539-42 [PubMed:8052616] [WorldCat.org]

  8. D Hoffman-Kim, A D Lander, S Jhaveri

    Patterns of chondroitin sulfate immunoreactivity in the developing tectum reflect regional differences in glycosaminoglycan biosynthesis.
    J. Neurosci.: 1998, 18(15);5881-90 [PubMed:9671675] [WorldCat.org]

  9. K Y Chung, J S Taylor, D K Shum, S O Chan

    Axon routing at the optic chiasm after enzymatic removal of chondroitin sulfate in mouse embryos.
    Development: 2000, 127(12);2673-83 [PubMed:10821765] [WorldCat.org]

  10. L W Yick, W Wu, K F So, H K Yip, D K Shum

    Chondroitinase ABC promotes axonal regeneration of Clarke's neurons after spinal cord injury.
    Neuroreport: 2000, 11(5);1063-7 [PubMed:10790883] [WorldCat.org]

  11. H Ichijo, I Kawabata

    Roles of the telencephalic cells and their chondroitin sulfate proteoglycans in delimiting an anterior border of the retinal pathway.
    J. Neurosci.: 2001, 21(23);9304-14 [PubMed:11717364] [WorldCat.org]

  12. L D Moon, R A Asher, K E Rhodes, J W Fawcett

    Regeneration of CNS axons back to their target following treatment of adult rat brain with chondroitinase ABC.
    Nat. Neurosci.: 2001, 4(5);465-6 [PubMed:11319553] [WorldCat.org] [DOI]

  13. Catherina G Becker, Thomas Becker

    Repellent guidance of regenerating optic axons by chondroitin sulfate glycosaminoglycans in zebrafish.
    J. Neurosci.: 2002, 22(3);842-53 [PubMed:11826114] [WorldCat.org]

  14. Andreas Walz, Richard B Anderson, Atsushi Irie, Chi-Bin Chien, Christine E Holt

    Chondroitin sulfate disrupts axon pathfinding in the optic tract and alters growth cone dynamics.
    J. Neurobiol.: 2002, 53(3);330-42 [PubMed:12382261] [WorldCat.org] [DOI]

  15. Tomoyuki Masuda, Fumihiko Fukamauchi, Yasuo Takeda, Hajime Fujisawa, Kazutada Watanabe, Nobuo Okado, Takashi Shiga

    Developmental regulation of notochord-derived repulsion for dorsal root ganglion axons.
    Mol. Cell. Neurosci.: 2004, 25(2);217-27 [PubMed:15019939] [WorldCat.org] [DOI]

  16. Elizabeth J Bradbury, Lawrence D F Moon, Reena J Popat, Von R King, Gavin S Bennett, Preena N Patel, James W Fawcett, Stephen B McMahon

    Chondroitinase ABC promotes functional recovery after spinal cord injury.
    Nature: 2002, 416(6881);636-40 [PubMed:11948352] [WorldCat.org] [DOI]

  17. Daniel A Morgenstern, Richard A Asher, James W Fawcett

    Chondroitin sulphate proteoglycans in the CNS injury response.
    Prog. Brain Res.: 2002, 137;313-32 [PubMed:12440375] [WorldCat.org]

  18. Sarah A Busch, Jerry Silver

    The role of extracellular matrix in CNS regeneration.
    Curr. Opin. Neurobiol.: 2007, 17(1);120-7 [PubMed:17223033] [WorldCat.org] [DOI]

  19. William B J Cafferty, Elizabeth J Bradbury, Malcolm Lidierth, Martyn Jones, Philip J Duffy, Sophie Pezet, Stephen B McMahon

    Chondroitinase ABC-mediated plasticity of spinal sensory function.
    J. Neurosci.: 2008, 28(46);11998-2009 [PubMed:19005065] [WorldCat.org] [DOI]

  20. J F Challacombe, J S Elam

    Chondroitin 4-sulfate stimulates regeneration of goldfish retinal axons.
    Exp. Neurol.: 1997, 143(1);10-7 [PubMed:9000441] [WorldCat.org] [DOI]

  21. 21.0 21.1 A M Clement, S Nadanaka, K Masayama, C Mandl, K Sugahara, A Faissner

    The DSD-1 carbohydrate epitope depends on sulfation, correlates with chondroitin sulfate D motifs, and is sufficient to promote neurite outgrowth.
    J. Biol. Chem.: 1998, 273(43);28444-53 [PubMed:9774473] [WorldCat.org]

  22. A M Clement, K Sugahara, A Faissner

    Chondroitin sulfate E promotes neurite outgrowth of rat embryonic day 18 hippocampal neurons.
    Neurosci. Lett.: 1999, 269(3);125-8 [PubMed:10454148] [WorldCat.org]

  23. A Faissner, A Clement, A Lochter, A Streit, C Mandl, M Schachner

    Isolation of a neural chondroitin sulfate proteoglycan with neurite outgrowth promoting properties.
    J. Cell Biol.: 1994, 126(3);783-99 [PubMed:7519189] [WorldCat.org]

  24. I Fernaud-Espinosa, M Nieto-Sampedro, P Bovolenta

    Differential effects of glycosaminoglycans on neurite outgrowth from hippocampal and thalamic neurones.
    J. Cell. Sci.: 1994, 107 ( Pt 6);1437-48 [PubMed:7962187] [WorldCat.org]

  25. 25.0 25.1 S Nadanaka, A Clement, K Masayama, A Faissner, K Sugahara

    Characteristic hexasaccharide sequences in octasaccharides derived from shark cartilage chondroitin sulfate D with a neurite outgrowth promoting activity.
    J. Biol. Chem.: 1998, 273(6);3296-307 [PubMed:9452446] [WorldCat.org]

  26. K R Huxlin, A J Sefton, M Schulz, M R Bennett

    Effect of proteoglycan purified from rat superior colliculus on the survival of murine retinal ganglion cells.
    Brain Res. Dev. Brain Res.: 1993, 74(2);207-17 [PubMed:7691433] [WorldCat.org]

  27. C Lander, P Kind, M Maleski, S Hockfield

    A family of activity-dependent neuronal cell-surface chondroitin sulfate proteoglycans in cat visual cortex.
    J. Neurosci.: 1997, 17(6);1928-39 [PubMed:9045722] [WorldCat.org]

  28. Tommaso Pizzorusso, Paolo Medini, Nicoletta Berardi, Sabrina Chierzi, James W Fawcett, Lamberto Maffei

    Reactivation of ocular dominance plasticity in the adult visual cortex.
    Science: 2002, 298(5596);1248-51 [PubMed:12424383] [WorldCat.org] [DOI]

  29. Tommaso Pizzorusso, Paolo Medini, Silvia Landi, Sara Baldini, Nicoletta Berardi, Lamberto Maffei

    Structural and functional recovery from early monocular deprivation in adult rats.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 2006, 103(22);8517-22 [PubMed:16709670] [WorldCat.org] [DOI]

  30. Daniela Carulli, Tommaso Pizzorusso, Jessica C F Kwok, Elena Putignano, Andrea Poli, Serhiy Forostyak, Melissa R Andrews, Sathyaseelan S Deepa, Tibor T Glant, James W Fawcett

    Animals lacking link protein have attenuated perineuronal nets and persistent plasticity.
    Brain: 2010, 133(Pt 8);2331-47 [PubMed:20566484] [WorldCat.org] [DOI]

  31. A Oohira, Y Kushima, Y Tokita, N Sugiura, K Sakurai, S Suzuki, K Kimata

    Effects of lipid-derivatized glycosaminoglycans (GAGs), a novel probe for functional analyses of GAGs, on cell-to-substratum adhesion and neurite elongation in primary cultures of fetal rat hippocampal neurons.
    Arch. Biochem. Biophys.: 2000, 378(1);78-83 [PubMed:10871047] [WorldCat.org] [DOI]

  32. C Ueoka, N Kaneda, I Okazaki, S Nadanaka, T Muramatsu, K Sugahara

    Neuronal cell adhesion, mediated by the heparin-binding neuroregulatory factor midkine, is specifically inhibited by chondroitin sulfate E. Structural ans functional implications of the over-sulfated chondroitin sulfate.
    J. Biol. Chem.: 2000, 275(48);37407-13 [PubMed:10978312] [WorldCat.org] [DOI]

  33. Ryan J Gilbert, Robert J McKeon, Aniq Darr, Anthony Calabro, Vincent C Hascall, Ravi V Bellamkonda

    CS-4,6 is differentially upregulated in glial scar and is a potent inhibitor of neurite extension.
    Mol. Cell. Neurosci.: 2005, 29(4);545-58 [PubMed:15936953] [WorldCat.org] [DOI]

  34. Francesca Properzi, Daniela Carulli, Richard A Asher, Elizabeth Muir, Luiz M Camargo, Toin H van Kuppevelt, Gerdy B ten Dam, Yoko Furukawa, Tadishima Mikami, Kazuyuki Sugahara, Toshihiko Toida, Herbert M Geller, James W Fawcett

    Chondroitin 6-sulphate synthesis is up-regulated in injured CNS, induced by injury-related cytokines and enhanced in axon-growth inhibitory glia.
    Eur. J. Neurosci.: 2005, 21(2);378-90 [PubMed:15673437] [WorldCat.org] [DOI]

  35. Véronique Blanchard, Franck Chevalier, Anne Imberty, Bas R Leeflang, Basappa, Kazuyuki Sugahara, Johannis P Kamerling

    Conformational studies on five octasaccharides isolated from chondroitin sulfate using NMR spectroscopy and molecular modeling.
    Biochemistry: 2007, 46(5);1167-75 [PubMed:17260946] [WorldCat.org] [DOI]

  36. Sarama S Deepa, Shuhei Yamada, Shigeyuki Fukui, Kazuyuki Sugahara

    Structural determination of novel sulfated octasaccharides isolated from chondroitin sulfate of shark cartilage and their application for characterizing monoclonal antibody epitopes.
    Glycobiology: 2007, 17(6);631-45 [PubMed:17317718] [WorldCat.org] [DOI]

  37. Sarama Sathyaseelan Deepa, Kittiwan Kalayanamitra, Yumi Ito, Prachya Kongtawelert, Shigeyuki Fukui, Shuhei Yamada, Tadahisa Mikami, Kazuyuki Sugahara

    Novel sulfated octa- and decasaccharides from squid cartilage chondroitin sulfate E: sequencing and application for determination of the epitope structure of the monoclonal antibody MO-225.
    Biochemistry: 2007, 46(9);2453-65 [PubMed:17284053] [WorldCat.org] [DOI]

  38. Peraphan Pothacharoen, Kittiwan Kalayanamitra, Sarama S Deepa, Shigeyuki Fukui, Tomohide Hattori, Nobuhiro Fukushima, Timothy Hardingham, Prachya Kongtawelert, Kazuyuki Sugahara

    Two related but distinct chondroitin sulfate mimetope octasaccharide sequences recognized by monoclonal antibody WF6.
    J. Biol. Chem.: 2007, 282(48);35232-46 [PubMed:17884822] [WorldCat.org] [DOI]

  39. Mario Numakura, Noriko Kusakabe, Kazuya Ishige, Shiori Ohtake-Niimi, Hiroko Habuchi, Osami Habuchi

    Preparation of chondroitin sulfate libraries containing disulfated disaccharide units and inhibition of thrombin by these chondroitin sulfates.
    Glycoconj. J.: 2010, 27(5);479-89 [PubMed:20467806] [WorldCat.org] [DOI]

  40. Tadahisa Mikami, Daiki Yasunaga, Hiroshi Kitagawa

    Contactin-1 is a functional receptor for neuroregulatory chondroitin sulfate-E.
    J. Biol. Chem.: 2009, 284(7);4494-9 [PubMed:19075012] [WorldCat.org] [DOI]

  41. Yingjie Shen, Alan P Tenney, Sarah A Busch, Kevin P Horn, Fernando X Cuascut, Kai Liu, Zhigang He, Jerry Silver, John G Flanagan

    PTPsigma is a receptor for chondroitin sulfate proteoglycan, an inhibitor of neural regeneration.
    Science: 2009, 326(5952);592-6 [PubMed:19833921] [WorldCat.org] [DOI]

  42. Charlotte H Coles, Yingjie Shen, Alan P Tenney, Christian Siebold, Geoffrey C Sutton, Weixian Lu, John T Gallagher, E Yvonne Jones, John G Flanagan, A Radu Aricescu

    Proteoglycan-specific molecular switch for RPTPσ clustering and neuronal extension.
    Science: 2011, 332(6028);484-8 [PubMed:21454754] [WorldCat.org] [DOI]