「カルシニューリン」の版間の差分

　カルシニューリンは、脳神経系に豊富に発現するカルシウム・[[カルモジュリン]]依存的セリン-スレオニン脱リン酸化酵素である。PP1/PP2A/calcineurin スーパーファミリーに属する<ref><pubmed>11015619</pubmed></ref> 脳神経系においては、[[シナプス]]刺激などによる[[カルシウム]]により活性化され、NFAT、[[ダイナミンI]]、[[Inhibitor-1]]([[l-I]])/[[DARPP-32]]、[[tau]]、[[CRTC]]、[[GluA1]]、[[FMRP]]、[[Bcl-2]]、[[GABAA受容体|GABA_A受容体]]といった多様な基質を脱リン酸化する。[[長期抑制]]・[[長期増強]]などの[[シナプス可塑性]]、ひいては[[記憶]][[学習]]や、[[神経突起]]伸長・細胞内カルシウム・遺伝子発現調節・[[アポトーシス]]の制御に関わるとされている。  

　1978年にKleeらが初めて精製し<ref><pubmed>201280</pubmed></ref>、[[ホスホジエステラーゼ]]の調節サブユニットとして報告し、カルシニューリン（calcineurin）と名付けられたが、その後1982年にCohenらによって脱リン酸化酵素であると同定された<ref><pubmed>6279434</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]細胞においてCa²⁺により活性化される唯一の脱リン酸化酵素であり、脳神経系に豊富に発現する。進化的には、[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]から[[ショウジョウバエ|ハエ]]・哺乳類に至るまで保存されている。

　Calcineurin A は、N末端より、触媒ドメイン・Calcineurin B 結合ドメイン・カルモジュリン結合ドメイン・自己抑制ドメイン（AID）からなる。触媒ドメインはPP2Aと49%、PP1と39%という高い相同性を持つ。

　Cyclosporine-A、FK506は、それぞれ [[cyclophilin]]、[[FKBP]] ([[FK506-binding protein]]) の[[immunophilin]]と結合し、カルシニューリン活性を阻害する。免疫系で抗原提示細胞からＴ細胞への活性化、特にIL-2、IL-4遺伝子発現調節を担う転写因子NFATを脱リン酸化して活性化することから<ref><pubmed>19596245</pubmed></ref>、cyclosporinA や FK506といったカルシニューリン阻害剤は免疫抑制剤として使用されてきた。その他、[[PP1]]、PP2Aの阻害剤である[[wikipedia:ja:オカダイン酸|オカダイン酸]]も高い濃度（~4 uM）では、カルシニューリン活性を阻害する。

　CaM存在下で活性化に必要なCa²⁺濃度は 数百nM (CaM濃度に依存) の領域であり、αCaMKIIなどのCa²⁺依存性酵素よりも親和性が高いためにLismanらによりLTDへの関与が示唆され<ref><pubmed>2556718</pubmed></ref>、それに合致する電気生理のデータも得られているが、必ずしもこの説を擁護する報告ばかりではない。以下は、LTDを引き起こすメカニズムの例である。<ref><pubmed>11433371</pubmed></ref>  

　[[AKAP150]] (ヒト[[AKAP79ホモログ]]) により、Ca²⁺チャネルの近傍にアンカリングされ<ref><pubmed>7528941</pubmed></ref>、カルシウム上昇に伴い、転写因子NFATcの脱リン酸化による[[wikipedia:ja:核|核]]移行・転写活性化を促す。また、[[CREB]]のコファクターである[[CRTC]]を脱リン酸化し、CREBの活性を増強する。  

　カルシニューリンは dynamin I と結合し、[[エンドサイトーシス]]小胞を構成するタンパク質である dynamin、[[amphiphysin]]、[[synaptojanin]]らを脱リン酸化することで[[シナプス小胞]]のエンドサイトーシスを促進する<ref><pubmed>9651678</pubmed></ref>。 また、NMDA型グルタミン酸受容体依存的な[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の内在化を担う。  

　カルシニューリン前脳特異的ノックアウトマウスは、[[ワーキングメモリー]]異常を含む、 [[統合失調症]]様の[[中間表現型]]を呈することが報告されている。  

　カルシニューリンはregulator of Calcineurin 1（RCAN1）、別名[[Down syndrome critical region gene 1]]（[[DSCR1]]）と結合する。