「視交叉上核」の版間の差分

　視交叉上核は、[[視交叉]]の直上で[[視床下部]][[第三脳室]]底部にある一対の小さな神経核であり、[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]動物における[[睡眠]]と行動や[[内分泌]]等の生理的現象の[[概日リズム]]を支配する最高位中枢である。すなわち、視交叉上核は、末梢の臓器に存在する概日時計の振動や位相を調律する。このことは、生体から取り出した[[切片]]培養下の視交叉上核が、何週間も概日振動を示すこと、生体で視交叉上核を周辺の脳組織から切り離すと、視交叉上核では神経活動の概日リズムが見られるが、切り離された脳組織では観察されないこと、生体で視交叉上核を破壊すると概日リズムが失われるが、別の動物から採取した視交叉上核を移植すると概日リズムが回復すること、といった一連の実験から明らかになった。視交叉上核の個々の細胞は、概日時計の基礎となる[[wikipedia:ja:転写|転写]]-[[wikipedia:ja:翻訳|翻訳]]のフィードバックループを持つが、これは末梢の細胞がもつ機構と同じものである。しかし、視交叉上核には独自の細胞間コミュニケーションが高度に発達しており、これが視交叉上核が概日時計の中枢である所以とされている<ref name=ref1><pubmed>18419314</pubmed></ref>。

　GABAあるいはGABAの合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ (GAD) に対する免疫組織化学や[[in situ hybridization]]により、視交叉上核のほとんどの神経細胞はGABA作動性であることが示されている。GABA及びGAD 陽性の線維もまた、視交叉上核に豊富に存在している。二重標識in situ hybridizationを用いて、VIP、AVP、SSTの各々の神経細胞は、GABA作動性の神経細胞であることが確かめられている。

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　Per1、Per2、Bmal1、Clockは視交叉上核のほとんどの神経細胞において強く発現している。Per1とPer2は、明期に高く、暗期に低い振動を示す。一方、Bmal1は、明期に低く暗期に高い。興味深いことに、Clockは一日のどの時点においても同程度に発現している。

　このような細胞時計により、視交叉上核の細胞は[[分散培養]]系においても安定した概日振動を示すが<ref name=ref7><pubmed>7718233 </pubmed></ref>、この細胞時計の分子機構は末梢の細胞においても共通したものである。実は、視交叉上核のマスター時計としての特殊性は、先述した神経伝達物質を介した「細胞間コミュニケーション」にある。これにより、末梢組織の概日振動はin vitroの培養系ではすぐに減衰してしまうのに対し、視交叉上核では神経細胞同士がお互いに連絡しあい同期することによって、組織として非常に安定した概日振動を何週間も生み出すことができる。最も重要な時計遺伝子のひとつであるPer1遺伝子のプロモーターの下流に、[[wikipedia:ja:ホタル|ホタル]]発光遺伝子[[luciferase]]をつないだ[[レポーター遺伝子]]を導入したPer1-luc[[トランスジェニックマウス]]の視交叉上核切片培養系を用いたリアルタイムイメージングにより、個々の細胞におけるPer1の発現リズムを観察すると、常に、背内側部の特に[[第三脳室]]に面した領域からその振動は始まり、続いて中間部から腹外側部へと波のように広がっていく<ref name=ref8><pubmed>14631044</pubmed></ref>（動画1）。

　このような階層性のある時空間的制御ネットワーク機構は、[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を利用したCaシグナルの概日リズムを検出することによっても確認されている<ref name=ref9><pubmed>23213253</pubmed></ref>。この視交叉上核内ネットワークは概日リズムの特徴である温度補償性に寄与しているとされる<ref name=ref10><pubmed>20947768</pubmed></ref>。また最近、この特徴的な視交叉上核内の時空間特異性の形成が、分子レベルで明らかとなった。視交叉上核全体の中でも最背内側部の細胞において、時計遺伝子は最も早く発現するが、その理由の一つに、視交叉上核に特異的に発現する、[[GTPase]]活性を制御する[[RGS]]（[[Regulator of G-protein signaling]]）である[[RGS16]]がある。夜明け前に、最背内側部の細胞は[[RGS16]]を発現することで、ターゲットの抑制性Gタンパク質を不活性化し、細胞内の[[cAMP]]を増やし、[[cAMP responsive element]] ([[CRE]])シグナル伝達を亢進し、時計遺伝子Per1の転写を高める。RGS16変異マウスでは、視交叉上核において先頭集団である最背内側部におけるPer1の発現が遅れるため、マウス個体の概日行動リズムの周期が長くなる<ref name=ref11><pubmed>21610730</pubmed></ref>。　

　概日時計システムの位相は、日々、外界の24時間の明暗周期に同調していることは先に述べた。主観的夜に光刺激を行うと、マウスやラットは行動位相変動を起こすが、この際に、Per1の発現を急速に誘導した<ref name=ref13><pubmed>9428526</pubmed></ref>。しかし、行動位相変動を示さない主観的昼においては、光刺激はPer1を全く誘導しない。主観的夜における光刺激は、[[MAPK]]やCREB経路を活性化し、Per1遺伝子のプロモーター上にあるCRE配列に作用し、Per1の転写を誘導する。また、一般に行動位相変動にはある一定以上の照射光量が必要であり、その最小値を超えると行動リズムの位相変動の程度は照射光量の対数値に比例して大きくなり、ある一定の光量以上でプラトーに達する。行動位相変動を引き起こす光照射量の最小値と最大値は、Per1の発現誘導の最小値および最大値と一致し、位相変動量と発現誘導量は極めて強い相関を示す<ref name=ref13 />。よって、光同調機構において、Per1が重要な役割を担っていると考えられている。

　[[wikipedia:ja:アカパンカビ|アカパンカビ]]の時計遺伝子の発現振動の位相が光刺激で12時間も一挙に変動する一方で、光刺激によるマウスの行動位相変動の最大値は3時間程度である。これは、光照射により誘導されるマウスPer1の発現が、網膜からの投射部位である腹外側部に限局しており、通常Per1が発現振動する背内側部では誘導されないためと考えられている。すなわち、視交叉上核内では、光照射でPer1が発現する部位と、発現しない部位が生じる。視交叉上核からの出力は、視交叉上核全体の時計の総計であるとすれば、哺乳類の行動リズムにおける位相変動がアカパンカビに比較して小さいことの説明が可能である。

　網膜視床下部路以外にも、視交叉上核は他の神経核から神経投射を受けるとともに、[[ホルモン]]による[[液性調節]]も受ける。神経投射としては、先に述べた外側膝状体のNPY細胞の投射の他に、中脳正中縫線核の[[セロトニン細胞]]の投射が良く知られている。セロトニン線維は、視交叉上核腹外側部のVIP細胞の樹状突起及び細胞体にaxodendriticおよびaxosomaticにシナプス形成するとともに、網膜視床下部路にaxoaxonicなシナプス形成をする。視交叉上核には、[[セロトニン受容体]]、[[5HT-1a]]、[[5HT-1b]]、[[5HT-1c]]、[[5HT-2]]、および[[5HT-7受容体]]の発現が認められており、セロトニンが視交叉上核の神経活動を抑制すると言われている。また、微弱ではあるが、脳幹のノルアドレナリン細胞は視交叉上核の背内側部へ投射するとされる。視交叉上核において、ノルアドレナリンは明期に高く暗期に低い概日リズムを示すと報告されている。　

　また、[[副腎]]から分泌される[[糖質コルチコイド]]（[[コルチゾール]]）は、起床時にピークとなる概日リズムを示すホルモンとしてよく知られているが、最近、糖質コルチコイドが[[縫線核]]のセロトニン合成の律速酵素である[[トリプトファンヒドロキシラーゼ2]]（[[Tph2]]）の転写を増大させることが明らかになった。従って、糖質コルチコイドは、直接視交叉上核に働くのでは無く、縫線核を介して間接的に働くと思われる。このように、個体レベルでも何重ものフィードバックシステムを介して中枢時計は制御されている。

　視交叉上核の時間シグナルが、どのように出力されるのかは古くより議論がなされている。Silver らは<ref name=ref14><pubmed>8752274</pubmed></ref> 、視交叉上核を破壊し概日リズムを消失させたハムスターに、別個体の視交叉上核を、液性成分は通すが神経線維は通さない特殊な半透膜に包んで移植し、行動リズムを回復させることに成功した。この結果は、視交叉上核の液性成分にリズム惹起能力があることを証明している。視交叉上核細胞から分泌されるVIPが[[パラクリン]]制御により他の視交叉上核細胞のリズムを惹起させることが明らかにされたように<ref name=ref15><pubmed>21788520</pubmed></ref>、ペプチドは液性の候補物質である。以前より、視交叉上核細胞から分泌されたAVPが脳脊髄液中で著明な概日リズムを形成することが知られている<ref name=ref16><pubmed>4045552</pubmed></ref>。ペプチドに限らず、視交叉上核からの液性因子が、どのような分子メカニズムを経て、高次脳機能の日内変動を惹起するのかが注目される。

== 関連項目 ==

*[[概日リズム]]

*[[メラトニン]]

== 参考文献 ==

<references />