「リーリン」の版間の差分

リーリンは、リポ蛋白質受容体として知られるApoER2やVLDLRに結合し、細胞内蛋白質[[Dab1]]のリン酸化を誘導する。このシグナル経路の活性化により、[[胎生期]]では神経細胞の移動や形態形成が、成体期では記憶の形成やシナプス可塑性が制御される。

1995年に、Tom curranのグループは、c-fos遺伝子の[[トランスジェニックマウス]]を作製中に、偶然リーラー遺伝子にトランスジーンが挿入されたマウスを得た。このマウスを利用することにより全長cDNAを報告し、リーラーの原因遺伝子をリーリン（Reelin）と名付けた<ref><pubmed> 7715726 </pubmed></ref>。また同じ頃、林崎、Goffinetらのグループもポジショナルクローニング法により、部分配列を同定した。

[[ファイル:Takao Kohno Fig 1.jpg|thumb|right|500px|リーリン蛋白質の構造]]

リーリンは、マウスでは全長3461アミノ酸残基からなり、分泌シグナルに続いてN末端領域、８回の繰り返し構造（リーリンリピート）、そして塩基性アミノ酸に富むC末端領域（CTR）からなる<ref><pubmed> 7715726 </pubmed></ref>。

リーリンはApoER2/VLDLRに結合したのち、エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれ、取り込まれたリーリンはN-t siteで分解を受けること、これにより生じたN末断片は、Rab11依存的な経路により細胞外に再分泌されることが分かった<ref><pubmed> 19303411 </pubmed></ref>。そのため、リーリンは細胞外、及び細胞内の両方で分解を受けることが示唆される。また、N末断片はApoER2やVLDLRを介さない経路により神経細胞に作用し、樹状突起の成熟を制御することが報告されている<ref><pubmed> 19366679 </pubmed></ref>。

胎生期では、大脳皮質の辺縁層に位置するカハール・レチウス細胞、[[海馬]]の辺縁層の外側（将来の網状分子層）に強く発現する。

[[ファイル:Takao Kohno Fig 2.jpg|thumb|right|250px|リーリン受容体とその下流シグナル]]

リーリンは、リポ蛋白質受容体であるApoER2およびVLDLRに直接結合する<ref name=ref12><pubmed> 10571241 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10571240 </pubmed></ref>。リーリンがこれら受容体に結合すると、FynなどのSrc family kinaseが活性化し<ref><pubmed> 12526739 </pubmed></ref><ref><pubmed> 12526740 </pubmed></ref>、細胞内蛋白質Dab1の[[チロシンリン酸化]]が誘導される<ref><pubmed> 10090720 </pubmed></ref>。ApoER2とVLDLRを共に欠くマウス<ref><pubmed> 10380922 </pubmed></ref>、Dab1欠損マウス<ref><pubmed> 9338784 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9338785 </pubmed></ref>、Dab1のチロシン残基に変異を導入したマウス<ref><pubmed> 10959835 </pubmed></ref>、FynとSrcを共に欠くマウス<ref><pubmed> 16162939 </pubmed></ref>はいずれもリーラーマウスに酷似した脳形成異常を示す。従って、ApoER2/VLDLRを介したリーリンによるDab1のチロシンリン酸化が正常な脳形成に必要であると言える。　

リーリンの刺激により、Dab1はY185、Y198、Y220、Y232の4カ所でリン酸化を受ける<ref><pubmed> 10959835 </pubmed></ref>。

発生初期の大脳皮質は、プレプレートと呼ばれる層と、神経細胞が新たに生まれる[[脳室]]帯からなる。脳室帯で生まれた神経細胞はプレプレートに侵入し、プレプレートは、[[辺縁帯]]とサブプレートに分離する（この現象はプレプレートスプリッティングと呼ばれる）。これに続いて、脳室帯で生まれた神経細胞は、サブプレートを越え放射状に移動し（この時、遅生まれの神経細胞は、早生まれの神経細胞を追い越すように移動する）、辺縁帯の直前で移動を停止する。このようにして、大脳皮質は、早生まれの神経細胞が脳室側に、遅生まれの神経細胞が表層側に配置される。

リーリンを欠損するリーラーマウスでは、まずプレプレートスプリッティングが起きない。また、脳室帯で生まれた神経細胞は、早生まれの神経細胞を追い越すことができず、野生型の場合と比べて神経細胞の位置が概ね逆転する。このことから、まずリーリンはプレプレートスプリッティングを起こすために必要であると考えられる。またリーラーマウスにおける[[神経細胞移動]]の異常が、プレプレートスプリッティング異常による、二次的なものかであるか否かは明確な証拠は未だない。

Antonらのグループは、α3β1インテグリンがリーリンの受容体であることを報告し、リーリンとインテグリンとの結合により、神経細胞はラジアルファイバーから離脱し、移動を停止するモデルを提唱した<ref><pubmed> 10939329 </pubmed></ref>。また、Dab1のリン酸化がα3インテグリンの発現量を制御し、これにより神経細胞とラジアルファイバーとの接着性が調節されることが報告された<ref><pubmed> 15091337 </pubmed></ref>。しかし、移動中の神経細胞においてβ1インテグリンを欠失した条件付きノックアウトマウスでは、リーラーの様な層構造形成異常は見られなかった<ref><pubmed> 18077697 </pubmed></ref>ため、インテグリンを介した神経細胞停止機構については更なる研究が必要である。

停止シグナル説に対して、2002年頃からリーリンは神経細胞移動に対してpermissiveに働くという許容シグナル説が提唱された。Curranらは、表層側からのリーリン分泌が大脳皮質形成に必要であるかを検討するために、Nestinプロモーター下でリーリンを発現するトランスジェニックマウス(このマウスでは、脳室側でリーリンが異所的に発現する)を作製した<ref><pubmed> 11856531 </pubmed></ref>。このマウスでは神経細胞の移動が阻害されず、大脳皮質の層構造は正常であった。さらに、リーラーマウスと交配した場合、異所的に発現したリーリンは、リーラーマウスのプレプレートスプリッティング異常を回復した（大脳皮質の層構造異常を完全に回復することができなかった）。これらの結果から、リーリンは単純な停止シグナルとして働くのではなく許容シグナルとして働くことが提唱された。

また、cortical hemと呼ばれる部位由来のカハール・レチウス細胞を遺伝学的手法により除去したマウス<ref><pubmed> 16410414 </pubmed></ref>や、p73ノックアウト（辺縁層におけるカハール・レチウス細胞が激減する）マウス<ref><pubmed> 15525772 </pubmed></ref>では、プレプレートスプリッティングは起こり、層構造は概ね正常に形成された。さらに、リーラーの大脳皮質[[スライス培養]]系に、全長リーリンや、リーリン中央部分断片を添加すると、リーラーのプレプレートスプリッティング異常を回復することができるという報告もある<ref><pubmed> 14724251 </pubmed></ref>。

ヒトでのリーリンの欠損は、てんかん、認知障害や精神遅滞を呈する滑脳症を引き起こす<ref><pubmed> 10973257 </pubmed></ref>。リーリン欠損による滑脳症は、小脳がほとんど形成されないことが特徴である。

リーリンとアルツハイマー病との関連は多数報告されており、アルツハイマー病患者の死後脳のアミロイドプラークにリーリンが検出されること<ref><pubmed> 11744223 </pubmed></ref>、アルツハイマー病患者の[[脳脊髄液]]におけるリーリンのN末端断片の増加<ref><pubmed> 12645087 </pubmed></ref>、リーリンの糖鎖修飾が健常者とは異なること<ref><pubmed> 16567613 </pubmed></ref>などがある。

近年、アルツハイマー病とリーリンとの関連を調べるために、in vitroの研究およびマウスを用いた研究が数多くなされてきた。例えば、リーリンによるDab1のリン酸化は、APP蛋白質の膜上での発現量とその分解を増大し、Aβの産生を減少させる<ref><pubmed> 16951405 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18089558 </pubmed></ref>。また、リーリンのヘテロ欠損マウスでは、野生型マウスに比べ、早期にAβ沈着が検出される<ref><pubmed> 20610758 </pubmed></ref>。さらに、リーリンシグナルの低下がタウタンパク質の過剰なリン酸化を引き起こし、これがアルツハイマー病の増悪化を引き起こすという説もある<ref name=ref12 />。これらの論文は、リーリンの量または機能の低下が、アルツハイマー病の増悪化の一因であることを示唆している。

ヒトにおける統合失調症の発症とリーリンのSNPを調べた研究は多く、そしてそのほとんどで弱いながらも相関が検出されている<ref><pubmed> 21863557 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18282107 </pubmed></ref>。また、リーリンヘテロ欠損マウスでは[[プレパルスインヒビション]]が異常であるという報告<ref><pubmed> 18547243 </pubmed></ref>もある。リーリンは発生から生後機能まで様々な場面で重要な働きをすると考えられるので、その機能低下が統合失調症につながることは想像しやすいことではある。しかし、今まで行われたヒト遺伝学的解析は小規模なものが多く、またマウスを用いた研究や分子レベルの研究も散発的であり再現性などが充分担保されていないので、リーリンが統合失調症発症に関与するか否かは明確とは言えない。

近年の総説では、[[自閉症]]と関連が疑われる遺伝子のスコア付けが試みられている(72)が、リーリンはその中で最高スコアを得ている。また、リーリンヘテロ欠損マウスを用いて自閉症とリーリンを結びつける試みも少なからず行われている<ref><pubmed> 18414403 </pubmed></ref>。ヒトでも、リーリン遺伝子の多型と自閉症発症の相関に関して多くの人種で様々な研究が行われているが、肯定的見解と否定的見解がほぼ相半ばしている。

[[双極性障害]]やうつ病においてもリーリンの関与は研究されており、患者死後脳の研究ではリーリンはこれらの患者ではわずかではあるが減少している<ref><pubmed> 11074872 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11126396 </pubmed></ref>。また、リーリンにはCTRをコードするエキソンの直前で選択的スプライシングが生じ、CTRの無いアイソフォームが生じることが知られている。双極性障害の患者では、このタイプのmRNAの割合が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 21603580 </pubmed></ref>。CTRを欠損するアイソフォームはシグナル活性が弱いので、双極性障害患者では相対的にリーリン機能は亢進していることになる。しかしこれは、リーリンの機能低下を補う代償機構の結果である可能性も残されている。