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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0075030 渡邊 衡一郎]</font><br> | <font size="+1">[http://researchmap.jp/read0075030 渡邊 衡一郎]</font><br> | ||
''杏林大学医学部精神神経科学教室''<br> | ''杏林大学医学部精神神経科学教室''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2014年1月9日 原稿完成日：2014年2月3日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | ||
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英語名：anxiolytics 独：Anxiolytikum 仏：anxiolytique | 英語名：anxiolytics 独：Anxiolytikum 仏：anxiolytique | ||
{{box|text= [[パニック障害]]や[[強迫性障害]]などの[[不安障害]]の治療には、主にベンゾジアゼピン系抗不安薬と[[セロトニン1A受容体|セロトニン<sub>1A</sub>受容体]]部分作動薬が用いられる。ベンゾジアゼピン系抗不安薬は、[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]と複合体を形成する[[ベンゾジアゼピン受容体]]に[[アゴニスト]]として作用し、抗不安作用、筋弛緩作用、催眠作用、抗けいれん作用を有する。[[依存性]]が問題となるため、漫然と使用しないことが望ましい。[[セロトニン1A受容体|セロトニン<sub>1A</sub>受容体]]部分作動薬は、ベンゾジアゼピン系薬にみられる有害事象が少ないが、効果が弱く発現に時間がかかる。[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]]（SSRI）も抗不安効果をもち、[[強迫性障害]]や[[社交不安障害]]などに適応を持つが、やはり効果発現には時間がかかる。なお、精神安定剤（minor tranquilizer）という用語は俗語であり、用いるべきではない。}} | |||
== 歴史 == | == 歴史 == | ||
[[不安障害]]など不安を持つ患者に対して、1940年代までは[[アルコール]]や[[バルビツール酸]]製剤（barbiturate）が、その鎮静効果を活かして用いられてきた。しかしこれらは不安そのものを解消する薬物ではなかった。1951年に臨床に登場した[[メプロバメート]]（meprobamate）は、不安を特異的に軽減する作用にちなんで[[トランキライザー]]（tranquilizer、[[精神安定剤]]）と名付けられ一時代を築いたが、依存性・乱用などの問題のため短期間で臨床から姿を消した<ref name=ref1>'''越野 好文'''<br>不安障害の薬理学的理解と臨床への活用<br>''臨床精神薬理'' : 2012、15(8);1317-1324</ref>。 1955年Sternbachにより最初のベンゾジアゼピン系薬物[[クロルジアゼポキシド]]が合成され、1957年、これが強い鎮静作用、抗[[けいれん]]作用、筋弛緩作用を持つことが確認された。この薬物はメプロバメートより抗不安作用、安全性において遙かに優れており、その後1960年に海外で上市された。続いて合成されたのが、1963年に上市された[[ジアゼパム]]（diazepam）である。この2剤は世界的に広く汎用され、ジアゼパムは本邦でもいまだに広く使用されている<ref name=ref2><pubmed>21714826</pubmed></ref> <ref name=ref3>'''寺尾 岳'''<br>中止しにくい向精神病薬と多剤併用<br>''精神科治療学'' :2012、 27(1); 81-86</ref>。以後、多数のベンゾジアゼピン系薬物が開発され全盛を誇った。しかし、ベンゾジアゼピン系抗不安薬をもってしても過鎮静効果（oversedation）や精神運動機能低下などの有害作用、あるいはアルコールとの併用により生じる問題などに加え、長期服用に伴う弊害が指摘されるようになった。 | [[不安障害]]など不安を持つ患者に対して、1940年代までは[[アルコール]]や[[バルビツール酸]]製剤（barbiturate）が、その鎮静効果を活かして用いられてきた。しかしこれらは不安そのものを解消する薬物ではなかった。1951年に臨床に登場した[[メプロバメート]]（meprobamate）は、不安を特異的に軽減する作用にちなんで[[トランキライザー]]（tranquilizer、[[精神安定剤]]）と名付けられ一時代を築いたが、依存性・乱用などの問題のため短期間で臨床から姿を消した<ref name=ref1>'''越野 好文'''<br>不安障害の薬理学的理解と臨床への活用<br>''臨床精神薬理'' : 2012、15(8);1317-1324</ref>。 1955年Sternbachにより最初のベンゾジアゼピン系薬物[[クロルジアゼポキシド]]が合成され、1957年、これが強い鎮静作用、抗[[けいれん]]作用、筋弛緩作用を持つことが確認された。この薬物はメプロバメートより抗不安作用、安全性において遙かに優れており、その後1960年に海外で上市された。続いて合成されたのが、1963年に上市された[[ジアゼパム]]（diazepam）である。この2剤は世界的に広く汎用され、ジアゼパムは本邦でもいまだに広く使用されている<ref name=ref2><pubmed>21714826</pubmed></ref> <ref name=ref3>'''寺尾 岳'''<br>中止しにくい向精神病薬と多剤併用<br>''精神科治療学'' :2012、 27(1); 81-86</ref>。以後、多数のベンゾジアゼピン系薬物が開発され全盛を誇った。しかし、ベンゾジアゼピン系抗不安薬をもってしても過鎮静効果（oversedation）や精神運動機能低下などの有害作用、あるいはアルコールとの併用により生じる問題などに加え、長期服用に伴う弊害が指摘されるようになった。 | ||
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漫然と投与すると、以前と同量では効果が期待できず、同等の効果発現のためには増量が必要となる。これを免れるためには有効最少量を投与し、短時間作用型の漫然投与を避ける。また効果がないからといって、最高用量まで安易に増やす<ref name=ref16>'''村崎 光邦'''<br>抗不安薬の臨床用量依存<br>''精神経誌'' :1996、 98;612-621</ref>ことや同効薬(例えば短時間型同士など)の併用はより耐性（tolerance）形成に働くため、避けなければならない。 | 漫然と投与すると、以前と同量では効果が期待できず、同等の効果発現のためには増量が必要となる。これを免れるためには有効最少量を投与し、短時間作用型の漫然投与を避ける。また効果がないからといって、最高用量まで安易に増やす<ref name=ref16>'''村崎 光邦'''<br>抗不安薬の臨床用量依存<br>''精神経誌'' :1996、 98;612-621</ref>ことや同効薬(例えば短時間型同士など)の併用はより耐性（tolerance）形成に働くため、避けなければならない。 | ||
使用後最短4週間で依存（dependence）が形成される。その後の退薬によって[[反跳現象]]（rebound | 使用後最短4週間で依存（dependence）が形成される。その後の退薬によって[[反跳現象]]（rebound phenomenon）や[[退薬症候]]（[[離脱症状]]）（withdrawal symptom）が見られる。反跳現象はベンゾジアゼピン系薬により抑えられていた症状が、退薬後より強く現れるものであり、不安、焦燥、不眠などが認められる。退薬症候はベンゾジアゼピン系薬中止によりそれまでには認められていなかった症状が新たに出現するものである<ref name=ref16b>'''辻 敬一郎、田島 治'''<br>ベンゾジアゼピンの依存と離脱症状<br>臨床精神医学. 35: 1669-1674, 2006.</ref>。不安や焦燥、不眠、イライラ、抑うつ気分、記憶障害、集中力障害に加え、身体症状として発汗や心悸亢進、悪心、嘔吐、食欲低下、体重減少、筋肉痛、振戦、けいれんが、さらに[[知覚]]障害として知覚過敏や味覚異常、身体動揺感などが見られる<ref name=ref17><pubmed>8099577</pubmed></ref>。依存形成の危険因子としては、半減期が短い、高力価、高用量のベンゾジアゼピン系薬、そして長期投与などが挙げられており、このようなベンゾジアゼピン系薬の使用において、より投与中止が困難、つまり、依存が形成されやすいことになる。このため長期投与にしないよう配慮する<ref name=ref16b />。 | ||
====筋弛緩作用==== | ====筋弛緩作用==== | ||
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服用後の[[健忘]]（amnesia）([[前向性健忘]])（anterograde amnesia）が認められる。Barkerらによるメタ解析によると、ベンゾジアゼピン系薬服用者は、非服用者と比較して、[[認知的タスク]]、特に[[言語性記憶]]（verbal memory）の領域が障害されていた。なお、ベンゾジアゼピン系薬を中止して6ヶ月後に認知機能がすべての領域において改善したが、過去にベンゾジアゼピン系薬を常用していた者は非服用者と比較して、認知的タスクの多くで劣り、特に言語性記憶の領域では障害が認められていた<ref name=ref18><pubmed>14731058</pubmed></ref>。認知機能障害が消失するまでには、かなりの期間が必要ということになる。 | 服用後の[[健忘]]（amnesia）([[前向性健忘]])（anterograde amnesia）が認められる。Barkerらによるメタ解析によると、ベンゾジアゼピン系薬服用者は、非服用者と比較して、[[認知的タスク]]、特に[[言語性記憶]]（verbal memory）の領域が障害されていた。なお、ベンゾジアゼピン系薬を中止して6ヶ月後に認知機能がすべての領域において改善したが、過去にベンゾジアゼピン系薬を常用していた者は非服用者と比較して、認知的タスクの多くで劣り、特に言語性記憶の領域では障害が認められていた<ref name=ref18><pubmed>14731058</pubmed></ref>。認知機能障害が消失するまでには、かなりの期間が必要ということになる。 | ||
精神運動性の遂行能力低下、実行速度の低下も見られる。同じ[[wikipedia:ja:メタ解析|メタ解析]]でも、ベンゾジアゼピン系薬は有意に交通事故を増加させることが判明している<ref name=ref18><pubmed>14731058</pubmed></ref> | 精神運動性の遂行能力低下、実行速度の低下も見られる。同じ[[wikipedia:ja:メタ解析|メタ解析]]でも、ベンゾジアゼピン系薬は有意に交通事故を増加させることが判明している<ref name=ref18><pubmed>14731058</pubmed></ref>。ベンゾジアゼピン系薬の服用により、事故やけがの危険性が増すともされている<ref name=ref3 />。全ての抗不安薬の添付文書には、「自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させない」との記載がある。なおTsunodaら<ref name=ref20><pubmed>20054834</pubmed></ref>は、[[睡眠]]薬ではあるが高齢者においてベンゾジアゼピン系薬を漸減し、ほぼ中止することによって認知機能の改善を見たと報告している。 | ||
またアルコールとの併用でこうした障害がより悪化することもあるため、アルコールは控えさせる必要がある。 | またアルコールとの併用でこうした障害がより悪化することもあるため、アルコールは控えさせる必要がある。 | ||
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paradoxical reaction | paradoxical reaction | ||
ごくまれにベンゾジアゼピン系薬を投与するとかえって不安、 緊張が高まり、興奮や攻撃性が増すことがある。この奇異反応は、高用量を用いた場合に起こりやすいが、 特に若年者においての報告が多い<ref name= | ごくまれにベンゾジアゼピン系薬を投与するとかえって不安、 緊張が高まり、興奮や攻撃性が増すことがある。この奇異反応は、高用量を用いた場合に起こりやすいが、 特に若年者においての報告が多い<ref name=ref21><pubmed>12779114</pubmed></ref> <ref name=ref15 />。また、脱抑制（disinhibition）が生じ、興奮や過活動が生じることもある。その頻度はベンゾジアゼピン系薬服用者の1％未満から20％までと幅があり、患者背景やアルコールとの併用によって影響される<ref name=ref3 />。 | ||
== セロトニン<sub>1A</sub>受容体部分作動薬 == | == セロトニン<sub>1A</sub>受容体部分作動薬 == | ||
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===作用機序=== | ===作用機序=== | ||
セロトニン系抗不安薬の作用機序はベンゾジアゼピン系薬のそれとは全く異なる。セロトニン（[[5-HT]]）受容体のサブタイプの1つである5-HT<sub>1A</sub>受容体は、セロトニン系神経細胞の細胞体や樹状突起に存在し、セロトニンや5-HT<sub>1A</sub>受容体アゴニストの刺激により、[[cAMP]]合成を抑制し、[[Gタンパク質]]に共役した[[K+イオンチャネル|K<sup>+</sup>[[イオンチャネル]]|]]を刺激することで、神経細胞の過分極を引き起こす<ref name= | セロトニン系抗不安薬の作用機序はベンゾジアゼピン系薬のそれとは全く異なる。セロトニン（[[5-HT]]）受容体のサブタイプの1つである5-HT<sub>1A</sub>受容体は、セロトニン系神経細胞の細胞体や樹状突起に存在し、セロトニンや5-HT<sub>1A</sub>受容体アゴニストの刺激により、[[cAMP]]合成を抑制し、[[Gタンパク質]]に共役した[[K+イオンチャネル|K<sup>+</sup>[[イオンチャネル]]|]]を刺激することで、神経細胞の過分極を引き起こす<ref name=ref22><pubmed>11888546</pubmed></ref>。前[[シナプス]]5-HT<sub>1A</sub>受容体は[[自己受容体]]であり、これが刺激されると[[セロトニン神経]]伝達は抑制される。一方、後シナプス5-HT<sub>1A</sub>受容体が刺激されると、5-HT<sub>1A</sub>受容体を介したセロトニン神経伝達は促進される。セロトニン系抗不安薬は、主に縫線核や扁桃体、海馬などの前シナプスの5-HT<sub>1A</sub>自己受容体に部分アゴニストとして作用することで抗不安効果を発揮する<ref name=ref11 /> <ref name=ref7 />。 | ||
== 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 == | == 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 == | ||
| 157行目: | 148行目: | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|+ 表3．不安障害におけるセロトニン過剰説と不足説の根拠<ref name= | |+ 表3．不安障害におけるセロトニン過剰説と不足説の根拠<ref name=ref1 /> | ||
|- | |- | ||
| '''●5-HT過剰説''' | | '''●5-HT過剰説''' | ||
| 174行目: | 165行目: | ||
|} | |} | ||
== | == 不安障害治療における薬物選択 == | ||
現段階では不安障害に対し抗不安作用を発揮する薬物間の特徴において表4のように対比できる。こうしたメリット・デメリットを把握して、個々の患者の背景や希望に即して薬物を選択することが望ましいと考える。 | 現段階では不安障害に対し抗不安作用を発揮する薬物間の特徴において表4のように対比できる。こうしたメリット・デメリットを把握して、個々の患者の背景や希望に即して薬物を選択することが望ましいと考える。 | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|+ 表4．不安障害治療に用いる薬物の比較<br>（天野ら, | |+ 表4．不安障害治療に用いる薬物の比較<br>（天野ら, 2009<ref name=ref23>'''天野雄平、塩入俊樹'''<br>【不安障害の生物学的基盤と薬物療法】 全般性不安障害(GAD)の生物学的基盤と薬物療法(解説/特集)<br>''臨床精神薬理'' : 2009、12(9);1905-1914</ref>を一部改変して引用） | ||
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| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | 薬物 | | style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | 薬物 | ||
| 234行目: | 224行目: | ||
*[[セロトニン]] | *[[セロトニン]] | ||
*[[ベンゾジアゼピン]] | *[[ベンゾジアゼピン]] | ||
*[[GABA]] | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||