「Forkhead box protein P2」の版間の差分

==発話・言語機能発達に関わる遺伝子FOXP2の発見==

　1900年に、3世代のメンバー約半数に重篤な発話障害または言語障害がある家系（KE家）が報告された <ref><pubmed> 2332125 </pubmed></ref>。詳細な遺伝学的解析から、KE家の発話・言語障害の原因となる遺伝子座（SPCH1）が第7染色体長腕上の7q31という領域にあることが同定された <ref><pubmed> 9462748 </pubmed></ref>。さらに、KE家とは血縁関係になく、KE家と類似の発話・言語機能障害を持つC.S.氏の遺伝子を解析することにより、発話・言語機能障害の原因となる遺伝子領域が絞りこまれ、発話・言語障害の原因遺伝子としてFOXP2が同定された <ref><pubmed> 10880297 </pubmed></ref> <ref name=Lai_2001><pubmed> 11586359 </pubmed></ref>。ヒトFOXP2の相同遺伝子Foxp2は[[サル]]、[[マウス]]、キンカチョウ等他の動物において同定されている<ref name=Ferland_2003><pubmed> 12687690 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18461604 </pubmed></ref> <ref name=Teramitsu_2004><pubmed> 15056695 </pubmed></ref>。

==FOXP2タンパクの構造とFOXP2遺伝子変異==

　FOXP2/Foxp2遺伝子はForkheadドメインというDNA結合領域を持つ転写制御因子をコードしている <ref name=Lai_2001 /> <ref name=Shu_2001><pubmed> 11358962 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16407075 </pubmed></ref>。KE家の遺伝子変異はFOXP2配列の553番目の塩基が[[アルギニン]]からヒスチジンに変わっており（R553H）、この遺伝子変異はKE家の中でも障害を抱えるメンバーのみに起こり、障害を抱えないKE家のメンバーは健常者と同様に遺伝子変異は見られなかった <ref name=French_2007><pubmed> 17619227 </pubmed></ref>。FOX遺伝子ファミリーにおいて、この553番目のアルギニンは不変部位であり、このアルギニンの隣には、Forkheadドメインの第3ヘリックスを構成するヒスチジンがある <ref><pubmed> 8332212 </pubmed></ref>。一方、C.S.氏の遺伝子変異はKE家の遺伝子変異とは異なり、FOXP2遺伝子上にて転座が生じたためにDNA結合領域が壊されている <ref name=Lai_2001 />。

==神経系におけるFOXP2の機能と発現部位==

　Foxp2の生体における機能を知るため、発生工学的に遺伝子機能を欠損させたノックアウトマウスや <ref name=French_2007 />、KE家に見られる遺伝子変異（R552H）を挿入したノックインマウス <ref name=Fujita_2008><pubmed> 18287060 </pubmed></ref>  <ref name=Groszer_2008><pubmed>  18328704 </pubmed></ref>が作製された。Foxp2のノックアウトマウスでは小脳の縮小が見られた <ref name=French_2007 />。同様にFoxp2の変異ノックインホモ接合マウス（R552H/R552H）でも小脳の縮小、小脳[[プルキンエ細胞]]数の減少、さらに樹状突起の[[シナプス]]後部に発現するシナプトフィジンの発現も減少していた <ref name=Fujita_2008 />。またR552H/R552Hマウスは新生仔が発する超音波による鳴き声（ultrasonic vocalization, USV）の減少という表現型が得られた <ref name=Fujita_2008 />。一方、ヘテロ接合ノックインマウスR552H/+では、形態的に小脳は正常なマウスとほとんど変わらなかったが、行動学的には、全般的な運動機能の障害や、線条体と[[小脳の神経回路]]におけるシナプス可塑性の異常、ホモ接合ノックインマウスR552H/ R552H に比べてマイルドなUSVの異常が見られた <ref name=Fujita_2008 /> <ref name=Groszer_2008 />。

　鳴禽の歌学習に関わる神経回路においてFoxp2が発現していることは非常に興味深い。ヒトの前頭葉-線条体経路と相同の神経回路が鳴禽の脳内に存在する。ヒトの[[大脳皮質]]に相当する鳥類の皮質領野（high vocal center: HVC）とヒトの線条体に相当する鳥類の領野XにFoxp2が発現している <ref name=Haesler_2004 />。HVCから領野Xへ、領野Xは視床の背外側視床の内側核（DLM核）へ、DLM核は皮質の前線条体の外側大細胞部（LMAN核）へと軸索が投射され、LMAN核は歌の生成に関わる神経回路に軸索投射する（図4） <ref name=Scharff_2004><pubmed> 15313783 </pubmed></ref>。またFoxp2は領野Xに発現があるだけでなく、鳴禽の歌学習時に発現量が上昇する<ref name=Haesler_2004 />。HVCとLMANからの投射がある[[終脳]]核（robustus arcopallialis: RA）は歌の機能に関わる[[運動ニューロン]]に投射する <ref name=Scharff_2004 /> <ref name=Teramitsu_2004 />。

==FOXP2の進化==