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(ページの作成:「<div align="right"> <font size="+1">富田 進</font><br> ''イェール大学''<br> DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月27日 原稿完成日：2016年...」) |
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膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質 TARPは、線虫から哺乳類まで保存されているAMPA型グルタミン酸受容体の補助サブユニットである。構造上の類似性から、当初カルシウムチャネルγサブユニットと名付けられたが、 | 膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質 TARPは、線虫から哺乳類まで保存されているAMPA型グルタミン酸受容体の補助サブユニットである。構造上の類似性から、当初カルシウムチャネルγサブユニットと名付けられたが、 これまでにAMPA型グルタミン酸受容体に特異的に作用することが明らかになっている。TARPはAMPA受容体に特異的に結合し、受容体発現量、シナプス局在、チャネル活性を制御する<ref name=ref1><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
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==イントロダクション== | ==イントロダクション== | ||
自然発生変異[[マウス]] | 自然発生変異[[マウス]]であるスターゲイザーは運動失調や欠伸発作を示す<ref name=ref5><pubmed></pubmed></ref>。その原因遺伝子 は[[カルシウムチャネル]]γサブユニットと38％の相同性を示すことから [[Calcium]] channel gamma subunit 2 (CACNG2)/Stargazinと名付けられ<ref name=ref6><pubmed></pubmed></ref>、その後8つのCACNG類似遺伝子群が報告された<ref name=ref7><pubmed></pubmed></ref>。しかしながら、電気生理学的解析により、スターゲイザーマウスの[[小脳]]苔状繊維-小脳顆粒細胞[[シナプス]]におけるAMPA受容体活性が特異的に消失していること<ref name=ref8><pubmed></pubmed></ref>、カルシムチャネル活性に変化がないことが示され<ref name=ref9><pubmed></pubmed></ref>。さらなる解析により、8つのCACNGファミリーのうちCACNG2/3/4/5/7/8の6つがAMPA 受容体に特異的に結合すること示され、これらはTransmembrane AMPA receptor Regulatory Protein (TARP) γ-2/3/4/5/7/8と名付けられた<ref name=ref10><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
==ファミリー== | ==ファミリー== | ||
[[image:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質1.png|thumb|350px|'''図1．''']] | [[image:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質1.png|thumb|350px|'''図1．''']] | ||
6つのアイソフォームが同定されており、後述のようにAMPA 受容体修飾機能の違いにより、さらにサブクラスに分類されている（図1）。また、[[線虫]]において、その機能的相同体STG-1/ | 6つのアイソフォームが同定されており、後述のようにAMPA 受容体修飾機能の違いにより、さらにサブクラスに分類されている（図1）。また、[[線虫]]において、その機能的相同体STG-1/2が示されている<ref name=ref13><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
==構造== | ==構造== | ||
[[image:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質2.png|thumb|350px|'''図2．''']] | [[image:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質2.png|thumb|350px|'''図2．''']] | ||
4回膜貫通部位を有し、NとCの両末端が細胞内にある（図2）。1つ目の細胞外ドメインに、N結合型糖鎖修飾部位をもつ。この細胞外ドメインは、AMPA | 4回膜貫通部位を有し、NとCの両末端が細胞内にある（図2）。1つ目の細胞外ドメインに、N結合型糖鎖修飾部位をもつ。この細胞外ドメインは、AMPA 受容体活性の調節に必須である<ref name=ref15><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
===TARP type I (TARPγ-2/3/4/8)=== | ===TARP type I (TARPγ-2/3/4/8)=== | ||
C末端には[[PDZドメイン]]結合配列を有し、[[PSD-95]]様MAGUKs や他の[[PDZ]] | C末端には[[PDZドメイン]]結合配列を有し、[[PSD-95]]様MAGUKs や他の[[PDZ]]ドメイン含有タンパク質に結合し、シナプス局在を調節することが示されている<ref name=ref9 /> <ref name=ref18><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
C末端細胞内ドメインには、[[アルギニン]]酸残基クラスターリング部位があり、陽性に荷電している。この領域には、少なくとも9つのリン酸化[[セリン]]残基(P-Ser)がこれまでに同定されており、タンパク質-脂質結合、タンパク質- | C末端細胞内ドメインには、[[アルギニン]]酸残基クラスターリング部位があり、陽性に荷電している。この領域には、少なくとも9つのリン酸化[[セリン]]残基(P-Ser)がこれまでに同定されており、タンパク質-脂質結合、タンパク質-タンパク質結合を調整していると考えられている<ref name=ref21><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
===TARP type II (TARPγ-5/7)=== | ===TARP type II (TARPγ-5/7)=== | ||
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==分布== | ==分布== | ||
組織レベルでは、脳に強い発現を示し、それぞれのアイソフォームは脳内で特徴的な発現パターンを示す<ref name=ref10 /> <ref name=ref25><pubmed></pubmed></ref>。例えば、γ-2は小脳顆粒細胞、γ-8は[[海馬]]、γ-3は[[大脳皮質]]、γ-4は発生過程において強く発現している。 | |||
TARPは、[[免疫染色]]、生化学分画によりAMPA受容体同様に、シナプス及び膜表面に強く検出される。 | TARPは、[[免疫染色]]、生化学分画によりAMPA受容体同様に、シナプス及び膜表面に強く検出される。 また、TARPはAMPA受容体と安定的複合体を形成することも、AMPA受容体との共局在を支持する<ref name=ref10 /> <ref name=ref26><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref27><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
==機能== | ==機能== | ||
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===チャネル活性=== | ===チャネル活性=== | ||
TARP はAMPA | TARP はAMPA 受容体のチャネル活性を制御する<ref name=ref15 /> <ref name=ref17 /> <ref name=ref30><pubmed></pubmed></ref>。TARPの細胞外ドメインを介して、AMPA 受容体のチャネルの開口速度を速くすることにより、脱感作、脱活性の速度を遅くする<ref name=ref15 />。さらに、脳において、AMPA 受容体由来のシナプス伝達の減衰速度を調節しており<ref name=ref15 />、クラス1b型TARPは、クラス1a型TARPに比べて、定量的により効果的に減衰速度を遅延する<ref name=ref31><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed></pubmed></ref>。このとき、TARP はAMPA 受容体の[[開口確率]]を変えずに、サブコンダクタンスの支配率を変える<ref name=ref15 />。 | ||
===シナプス局在=== | ===シナプス局在=== | ||
TARP はAMPA 受容体のシナプス局在を制御する9 。小脳顆粒細胞および海馬において、TARPとそのPDZドメイン結合配列はAMPA | TARP はAMPA 受容体のシナプス局在を制御する9 。小脳顆粒細胞および海馬において、TARPとそのPDZドメイン結合配列はAMPA 受容体のシナプス局在に必須である<ref name=ref9 /> <ref name=ref33><pubmed></pubmed></ref>。PDZドメイン結合配列は、[[PSD]]-95を始めとするMAGUKsに結合する<ref name=ref9 /> <ref name=ref18 /> <ref name=ref19 /> <ref name=ref20 />。また、TARP細胞質ドメインのリン酸化依存的に脂質結合が変化し、シナプス局在が調節されることが知られている<ref name=ref21 /> <ref name=ref22 /> <ref name=ref34><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
===AMPA受容体のタンパク質発現量=== | ===AMPA受容体のタンパク質発現量=== | ||
TARPはAMPA受容体の発現を安定化する。海馬に多く発現するγ- | TARPはAMPA受容体の発現を安定化する。海馬に多く発現するγ-8遺伝子欠損マウスにおいて、海馬におけるAMPA受容体の発現量が10％になる<ref name=ref28 /> <ref name=ref29 />。このとき、N結合型糖鎖が成熟したAMPA受容体のみが減少し、[[ER]]に多く局在するN結合型糖鎖の未成熟なAMPA受容体に影響を及ぼさないことから、TARPは成熟したAMPA受容体を安定化していると考えられている<ref name=ref33 />。また、小脳顆粒細胞に発現するγ-2の変異マウス、スターゲイザーにおいて、15％程度のAMPA受容体の発現量減少が小脳（全体）で観測される<ref name=ref10 />。 | ||
===細胞表面の発現=== | ===細胞表面の発現=== | ||
TARP はAMPA 受容体の細胞表面への発現を調節する。この機能に、PDZ結合ドメインは関与していない | TARP はAMPA 受容体の細胞表面への発現を調節する。この機能に、PDZ結合ドメインは関与していない<ref name=ref9 /> <ref name=ref33 />。また、TARP細胞質ドメインのリン酸化にともなって、AP4を介してエンドサイトーシスが調節される<ref name=ref23 />。 | ||
===個体レベルでの機能=== | ===個体レベルでの機能=== | ||
TARP γ- | TARP γ-2遺伝子欠損マウスでは、運動失調や欠伸発作が観測される<ref name=ref5 />。<br> | ||
TARP γ-2を含むトリプルTARP typeI | TARP γ-2を含むトリプルTARP typeI 遺伝子欠損マウスは致死となる<ref name=ref35><pubmed></pubmed></ref>。<br> | ||
TARP γ- | TARP γ-4遺伝子欠損マウスでは、けいれんが観測される<ref name=ref36><pubmed></pubmed></ref>。<br> | ||
TARP γ-2／7の両TARP遺伝子欠損マウスにおいて、小脳[[プルキンエ細胞]]中のシナプスAMPA | TARP γ-2／7の両TARP遺伝子欠損マウスにおいて、小脳[[プルキンエ細胞]]中のシナプスAMPA 受容体活性が消失する<ref name=ref37><pubmed></pubmed></ref>。<br> | ||
==関連項目== | ==関連項目== | ||