「DARPP-32」の版間の差分

　194-205アミノ酸（[[マウス]] 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。[[リン酸化]]により機能が制御されるタンパク質であり、4つのリン酸化サイトThr34 ([[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]])、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 ([[カゼインキナーゼ2]])、Ser130 ([[カゼインキナーゼ1]])（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 />（図1）。N末端の7-11アミノ酸配列（KKIQF）は[[PP1触媒サブユニット]]（[[PP1c]]）と結合する。さらに、スレオニン34（Thr34）を含む領域は、Thr34がリン酸化されるとPP1c活性部位と結合してPP1c活性を抑制する<ref><pubmed> 9651542 </pubmed></ref>。セリン（Ser）97近傍の103-111アミノ酸配列は[[核外移行シグナル]]（nuclear export signal, NES）となっており、Ser97がリン酸化されたDARPP-32は[[chromosome region maintenance 1 protein]]（[[CRM1]]）と結合して核外に移行する<ref name=ref3><pubmed> 18496528 </pubmed></ref>。

　Ser97のリン酸化はDARPP-32の細胞質—核内シャトリングの調節に重要である。CK2によるP-Ser97 DARPP-32は核外に輸送されるが、ドーパミンD1受容体刺激によってPKAが活性化されるとPP2Aが活性化されてP-Ser97が脱リン酸化され<ref name=ref64/>、DARPP-32が核内に蓄積する<ref name=ref3/>。

　DARPP-32のリン酸化レベルは、プロテインキナーゼによるリン酸化とプロテインホスファターゼによる脱リン酸化のバランスによって決定される。ドーパミンD₁受容体や[[アデノシン]][[A2A受容体|A_2A受容体]]によって活性化されるPKAシグナルはThr34をリン酸化し、グルタミン酸によるNMDA型グルタミン酸受容体やAMPA型グルタミン酸受容体の刺激に伴うCa²⁺シグナルによって活性化されるPP2BはP−Thr34を脱リン酸化する。このようにドーパミンD1受容体やアデノシンA2A受容体シグナルと、NMDA型グルタミン酸受容体・AMPA型グルタミン酸受容体シグナルは、Thr34のリン酸化を介して拮抗的に統合される<ref name=ref6><pubmed> 9334390 </pubmed></ref>。P-Thr34 DARPP-32は、PP2Bに加え、PKAにより活性化されるPP2A/[[B56δ]]によっても脱リン酸化される。

　線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞は、ドーパミンD₁受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D₁タイプ； [[サブスタンスP]]陽性）と、ドーパミンD₂受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経（D₂タイプ；エンケファリン陽性）の2種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している（図2）。