「Engrailed」の版間の差分

　Enは、転写抑制因子としても転写活性化因子としても機能する<ref name=Tolkunova1998><pubmed>9566899</pubmed></ref>[19]<ref name=Smith1996><pubmed>8898227</pubmed></ref>[20]<ref name=Araki1999><pubmed>10529429</pubmed></ref>[22]<ref name=Serrano1998><pubmed>9649440</pubmed></ref>[84]。また直接的に転写活性化因子として機能する他、別の転写抑制因子を抑制することにより間接的に転写活性化を引き起こす可能性がある<ref name=Araki1999><pubmed>10529429</pubmed></ref>[22]。Enによる転写抑制には転写抑制補助因子Groが必要である<ref name=Hittinger1997><pubmed>9367988</pubmed></ref>[85]。更に、Enの転写抑制活性は、Ext/PbxおよびHth/Meisとヘテロ三量体を形成することにより増強される<ref name=Kobayashi2003><pubmed>12506004</pubmed></ref>[27]。

　また、Enは、非典型的分泌経路を介して細胞間シグナル分子としても機能する<ref name=Joliot1998><pubmed>9705930</pubmed></ref>[35]<ref name=Maizel1999><pubmed>10375508</pubmed></ref>[36]<ref name=Dupont2007><pubmed>17242404</pubmed></ref>[37]。

　更に、EnはeIF4Eに結合し、タンパク質合成を刺激することが、E17のマウス胚背側上丘において示されている<ref name=Stettler2012><pubmed>22147955</pubmed></ref>[45]。この刺激によりミトコンドリア呼吸鎖複合体Iを構成するNdufs3の翻訳が促進され、ATP合成が増加し、それに引き続くATPの分泌とアデノシンへの加水分解を経てアデノシンA1受容体が活性化される。

　脊椎動物では、神経系におけるEnの標的遺伝子として、微小管結合タンパク質1b、および長鎖散在反復配列LINE-1がin vivoで同定されている<ref name=Foucher2003><pubmed>12642491</pubmed></ref>[46]<ref name=deThe2018><pubmed>29941661</pubmed></ref>[86]。また、ニワトリ初期胚の脳において、Pax6が標的遺伝子の候補として同定されている<ref name=Logan1992><pubmed>1363401</pubmed></ref>[22]。

　脊椎動物の初期胚の脳における、''En''によるWnt1、Pax2、Fgf8の誘導は直接的なものではないことを先に述べたが、同様に、''En''による軸索ガイダンスや細胞のソーティングに関わる細胞表面タンパク質をコードするEphrinA2やEphrinA5の発現誘導も<ref name=Logan1996><pubmed>8805331</pubmed></ref>[52]<ref name=Shigetani1996><pubmed>9129179</pubmed></ref>[87]<ref name=Lee1997><pubmed>9056772</pubmed></ref>[88]、間接的な制御であると推定される<ref name=Logan1992><pubmed>1363401</pubmed></ref>[22]。

　初期胚において、''En1''と''En2''は、中脳後脳境界（MHB）オーガナイザーの維持や、中脳間脳境界（DMB）の確立と維持を通じて、発生中の脳の領域化に寄与する<ref name=Joyner1991><pubmed>1672471</pubmed></ref>[15]<ref name=Araki1999><pubmed>10529429</pubmed></ref>[22]<ref name=Wurst1994><pubmed>7925010</pubmed></ref>[89]<ref name=Joyner1996><pubmed>8741855</pubmed></ref>[90]<ref name=Matsunaga2000><pubmed>10804178</pubmed></ref>[91]<ref name=Scholpp2003><pubmed>12917294</pubmed></ref>[92]。脳の領域化においてEnは専ら転写因子として機能し、細胞間シグナル分子としての役割は小さい、とする報告がある一方<ref name=Lesaffre2007><pubmed>17229313</pubmed></ref>[93]、DMBの確立にはEnが分泌されることが必要であることも示されている<ref name=Rampon2015><pubmed>25926358</pubmed></ref>[26]。また、DMBとMHBの確立にはPbxとの協調も必要である<ref name=Erickson2007><pubmed>16959235</pubmed></ref>[25]。前述の通り、''En1''と''En2''は機能的に冗長ではあるが<ref name=Hanks1998><pubmed>9778510</pubmed></ref>[12]、''En1''は小脳と上丘の発生にE9より前のみ必要であり<ref name=Sgaier2007><pubmed>17537797</pubmed></ref>[14]、''En1''の欠失によりE9.5までにMHB近傍で細胞死が増加する<ref name=Chi2003><pubmed>12736208</pubmed></ref>（Chi et al., 2003）。一方で、''En1''は下丘の、''En2''は小脳の発生において、より長期にわたり機能が要求される<ref name=Sgaier2007><pubmed>17537797</pubmed></ref>[14]。さらに、脳の領域化後においても、''En''は中脳後脳領域内での勾配的または局所的な発現を通じて、領域内のパターン形成に寄与する。この機能は、神経回路形成、特定のニューロンの発生、および中脳後脳内における微細構造の形成に関与する<ref name=Logan1996><pubmed>8805331</pubmed></ref>[50]<ref name=Itasaki1991><pubmed>1811932</pubmed></ref>[59]<ref name=Millen1995><pubmed>8575294</pubmed></ref>[81]<ref name=Omi2014><pubmed>24803658</pubmed></ref>[83]。

　Enは、中脳視蓋の後方でより高いという前後軸方向の発現勾配を呈することにより、投射地図（トポグラフィックマップ）の前後軸の確立に寄与する<ref name=Itasaki1996><pubmed>8562091</pubmed></ref>[94]<ref name=Retaux1996><pubmed>8562092</pubmed></ref>[95]<ref name=Friedman1996><pubmed>8757262</pubmed></ref>[96]。これは、転写因子として''En''がEphrinA2やEphrinA5の前後軸方向の勾配を伴った発現を誘導することと<ref name=Logan1996><pubmed>8805331</pubmed></ref>[52]<ref name=Shigetani1996><pubmed>9129179</pubmed></ref>[87]、En自身が分泌性因子として耳側網膜神経節細胞（RGC）軸索を反発する一方、鼻側軸索を誘引することにより達成される<ref name=Brunet2005><pubmed>16267555</pubmed></ref>[97]。成長円錐内部に移行したEnは、eIF4Eとの相互作用を介して、この軸索ガイダンス作用に必要な局所的翻訳を刺激する。この刺激によるラミンB2の翻訳促進が、ミトコンドリアの機能と軸索輸送に必要である<ref name=Yoon2012><pubmed>22341447</pubmed></ref>[98]。En2はまた、EphrinA5による軸索成長円錐の崩壊に関し、アデノシンA1受容体シグナル伝達依存的に、耳側RGCを感作する<ref name=Stettler2012><pubmed>22147955</pubmed></ref>[45]<ref name=Wizenmann2009><pubmed>19914184</pubmed></ref>[99]。この感作により、投射地図はより精密になる。

　脊髄では、''En1''はV1介在ニューロンの特定化には必要ないが、その軸索ガイダンスと軸索束形成に必要である<ref name=Saueressig1999><pubmed>10477289</pubmed></ref>[100]。また、V1ニューロンの一部に由来するレンショー細胞と運動ニューロンの抑制性シナプス形成を調節する<ref name=Sapir2004><pubmed>14762144</pubmed></ref>[101]。

　発生中の体幹部において、軸上筋神経は体節中の''En1''陽性領域に誘引される一方、軸下筋神経は''En''陽性領域を忌避する<ref name=Ahmed2017><pubmed>28807781</pubmed></ref>[102]。また、四肢背側の筋肉に投射する脊髄運動ニューロン軸索に対し、肢芽腹側の''En1''は細胞間シグナル分子として直接的に反発効果を呈すると共に、転写因子として制御下のEphrinA5を介して間接的にも反発効果を示す<ref name=Huettl2015><pubmed>25710467</pubmed></ref>[103]。但し、中脳視蓋とは異なりEn1とEphrinA5との相乗効果は見られず、またEn2はこの軸索に対して反発効果を示さない。

　''En1''、''En2''はmDAニューロンの維持に、細胞自律的に必要であり<ref name=Simon2001><pubmed>11312297</pubmed></ref>[78]<ref name=Alberi2004><pubmed>15175251</pubmed></ref>[104]、LINE-1の発現抑制を通じて、酸化ストレスからmDAニューロンを保護する<ref name=deThe2018><pubmed>29941661</pubmed></ref>[86]<ref name=Alvarez2011><pubmed>21892157</pubmed></ref>[105]。また、''En1''は上オリーブ核ニューロンの、''En1''、''En2''は共に小脳核内側の一部の興奮性ニューロンおよび縫線核5-HTニューロンの分化と維持に必要である<ref name=Alberi2004><pubmed>15175251</pubmed></ref>[79]<ref name=Fox2012><pubmed>22674259</pubmed></ref>[80]<ref name=Krishnamurthy2024><pubmed>38912572</pubmed></ref>[106]。更に、''En2''は大脳基底核由来神経幹細胞からのGABA作動性ニューロンの分化に必要である<ref name=Boschian2018><pubmed>29964155</pubmed></ref>[107]。加えて、En1およびEn2は培養海馬細胞の樹状突起の複雑度やシナプスに差次的に影響する<ref name=Soltani2017><pubmed>28809922</pubmed></ref>[82]。

　マウス成体の脊髄のV1介在ニューロンで発現するEn1は、α運動ニューロンに対し傍分泌性の神経栄養活性を有する<ref name=Leboeuf2023><pubmed>37534581</pubmed></ref>[108]。