「標的認識」の版間の差分

英語名: target recognition

   

　正常に脳が機能するにはそれを支える[[神経細胞]]群が[[シナプス]]結合によって回路を形成し、回路に入力してきた情報を的確に処理し、出力に変える必要がある。こういった神経回路は脳内のワイヤリングの過程により形成されるが、そのワイヤリングにおいて神経回路が「正しく」形成されるには特異的にシナプスが形成される必要がある。この過程を標的認識という。標識認識ためには神経細胞の[[軸索]]が正しい脳内の領域に到着する必要があり、その領域内にある神経細胞の中から正しい神経細胞を認識し、その細胞上の正しい細胞内のコンパートメント（[[樹状突起]]の一部）にシナプスを形成する必要がある。また、この場合、ある線維とある細胞がランダムではなく特異的な結合を果たし、特異的な情報（トポグラフィックカルな情報）を伝達しなければならない。このためには、これらのそれぞれの過程で特異的な標的認識を行う認識分子（recognition molecule）が関与していると考えられる。 　

　この化学親和説には２つの概念が含まれており、１つは神経細胞はそれぞれの細胞、線維におそらく化学物質からなる個々を認識するタグがついており、これによってお互いを区別して、その化学親和性で神経細胞はおそらく一個の細胞のレベルで特異的な神経結合を作る事ができるというもので、もう１つは特に[[視覚]]系で明らかであるが、その線維投射のパターンが規則正しく、[[トポグラフィック]]であることから、少数の[[モルフォゲン]]の様な濃度勾配を形成するような分子群がこの化学親和性を担う物質として機能するというものである（図２）。化学親和説については激しい論争があったが、やがて分子レベルでの解析、また数理モデル等に支えられ、神経発生の分野で一般に受け入れられる概念となり、現在の標的認識の概念は基本的にこの化学親和説の流れを汲んでいる。

== 特にシナプス形成における特異性とそれをサポートする分子 ==

== 標的認識に関与する分子メカニズム ==

　いずれにしても分子メカニズムとしては、まず、目的の領域に達する機構（様々な軸索ガイダンスのメカニズム）、そして領域内のどこに到着するかを決定する機構（おそらく神経伸長促進因子か抑制性因子とその受容体の発現レベルによって形成される）、そして特異的な細胞集団を見つける機構（おそらく[[細胞接着因子]]及び抑制因子）、そして細胞内の特異的なコンパートメントを見つける機構（おそらく細胞接着因子及び抑制因子）が必要である（図３）。 この過程で特異性は、それぞれの神経細胞において、標示されているシグナルに対する受容体の発現の変化、発現されている受容体の組み合わせの変化、また、受容体の下流のシグナル系路の変化によって、それぞれのシグナルへの応答性が変わることによって形成されると考えられる。詳細な分子メカニズムについては軸索ガイダンスの項を参照のこと。

=== ショウジョウバエにおけるターゲティング ===

　[[ショウジョウバエ]]の眼は８つの神経細胞（R1-R8）からなる単位の集合体として存在し、これらは高次視覚野である[[lamina]]（日本語訳がございましたら御願い致します）、[[medulla]]（日本語訳がございましたら御願い致します）に線維を送るが、R1-R6、R7、R8の軸索はそれぞれシナプスを形成するターゲットが異なる（Rubinら、Zipurskyら）（図４）。この分子メカニズムとしては、 カドヘリン、プロトカドヘリンや[[受容体型チロシンフォスファターゼ]]（チロシンキナーゼは無いでしょうか？）等が関与している事が示されている。また、標的野における[[グリア細胞]]の存在や標的に達するまでの軸索—軸索相互作用がこういった標的認識に重要である事も示されている<ref><pubmed>20399726</pubmed></ref>。 　

=== 大脳皮質での領域特異的ターゲティング===  

　かつて、[[wikipedia:Pasko Rakic|Pasko Rakic]]とDennis O'Learyの間で[[大脳皮質]]の発生に関して論争があった<ref><pubmed>22099452</pubmed></ref>。Protomap vs Protocortexと呼ばれたもので、端的に言えば[[大脳]]は領域ごとに発生の早い段階から遺伝的に決定されているという説と、そうではなくて大脳は他の神経細胞（領域）とつながったあとに領域ごとに差が出てくるという説である。Rakicの弟子であるPat Levittは、もし大脳皮質の領域が早い段階で決定されているならば、例えばある皮質領域に特異的にでている分子があるはずであると考え、それを探したところ[[辺縁系]]皮質領域に特異的にでている分子を得た。これは[[LAMP]]と呼ばれる細胞接着因子であるが、この分子の発現をマーカーとしてこれに皮質の移植の実験を組み合わせる事によって、辺縁系皮質領域は辺縁系からの線維を引き寄せるメカニズムがある事が示されている（図６）<ref><pubmed>1570290</pubmed></ref>。この標的認識に関わる分子はLAMPそのものである可能性もある。

=== 神経細胞内での特定のコンパートメントへのターゲティング===  

　マウスの[[海馬]]では、脳の様々な領域からの入力が錐体細胞の樹状突起の特異的な領域にターゲッティングをすることが知られている。CA3領域の一番外側の層には[[内側嗅皮質]]からのtemporoammonic fiber、中間部にはCA3[[錐体細胞]]自身の連合線維、そして一番の近位の層には[[歯状回]]の[[顆粒細胞]]からの苔状線維がシナプスを形成する。この層特異的なターゲッティングには様々なガイダンス分子、例えば、[[ネトリン]]、Eph受容体、セマフォリン、[[スリット]]、[[リーリン]]そして細胞接着因子などが関与している<ref><pubmed>20484647</pubmed></ref>。  

=== 小脳でのターゲティング===  

　小脳の回路については昔から精力的に研究が行われてきた。小脳に入ってくる２つの主な入力は延髄の下オリーブ核からの登上線維と橋の橋核からの苔状線維であるが、この２つは前者がプルキンエ細胞、後者が顆粒細胞とそれぞれターゲットが異なる。これらの線維が小脳皮質の発達に伴ってどうやって小脳皮質まできて、どういう発達過程を示すかについては詳細な記載がされているが（例えばConstantino SoteloやCarol Masonら)、これらのターゲッティングが分子レベルでどうなっているかについてはまだ明らかになっていない（一つの登上線維が一つのプルキンエ細胞とシナプスを作るようになるリファイメントの過程については日本の狩野らの仕事により分子メカニズムが明らかにされてきている）。

=== 脊髄内外における運動神経を中心としたターゲッティング===  

　[[wikipedia:Thomas Jessell|Tom Jessell]]は長年にわたり[[脊髄]]の系を使って神経発生の研究を続けてきている。脊髄の中で[[運動神経]]細胞はある特定の筋に支配神経を送るがその神経細胞はその支配筋からの感覚のフィードバックを受ける。その細胞特異的なループ系路の形成に関わる分子メカニズムが明らかにされつつある。また、脊髄の中での介在ニューロンを介した運動神経細胞への局所サーキットの形成にも特異的な標的認識が必要であるがこれについても分子メカニズムが明らかにされつつある<ref><pubmed>19804761</pubmed></ref><ref><pubmed>22036571</pubmed></ref>。また、運動神経細胞は四肢の筋肉を支配するが、脊髄の運動神経細胞カラム内の神経細胞の位置によって、支配する四肢の筋肉の位置が決定されるというトポグラフィックマップが存在する。この四肢の筋肉の標的認識には様々なガイダンス分子が関与することが知られ、セマフォリンやEph受容体-エフリンなどが関与することが明らかにされている（図９）<ref><pubmed>19109910</pubmed></ref>。