「電位依存性カルシウムチャネル」の版間の差分

　形質膜越えのカルシウムイオン (Ca²⁺) 流入経路として、異なる活性化機構により開口するカルシウムチャネルが知られる。 それらの中でも膜電位の脱分極によって開口する電位依存性カルシウムチャネル (Voltage-dependent calcium channel&nbsp;: VDCC) が最も深く研究されてきた。VDCCは神経細胞や筋細胞を始めとする興奮性細胞において、様々な分子と相互作用することにより[[神経伝達物質]]放出、筋収縮、[[遺伝子発現]]など様々なCa²⁺依存性の細胞応答を制御する。 本項目では他のカルシウムチャネルについても言及したい。&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <br>  

　VDCCは、形質膜の脱分極を感知して活性化開口し、細胞外から細胞内へCa²⁺を選択的に透過させるイオンチャネルであり、細胞の電気的興奮をCa²⁺依存的な生理応答に変換する役割を担う。開口する電位によりVDCCは、高電位 (～−20 mV)で活性化するL型 (Ca_v1)および非L型 (Ca_v2) と低電位 (～−60 mV) で活性するT型 (Ca_v3) に大別される<ref name="ref1"><pubmed> 6087159 </pubmed></ref><ref><pubmed>2582115</pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>    16382099</pubmed></ref>。高電位活性化型のVDCCは、α₁、α₂δ、βおよびγサブユニットから成るヘテロ4量体を形成すると考えられている (図1)。[[Image:Yasuomori fig 1.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. VDCCのサブユニット構造</b><br />高電位活性化型のVDCCは、α₁、α₂δ、βおよびγサブユニットから成るヘテロ4量体を形成する。]]<br>  

　非L型 (Ca_v2) にはN、P/Q、R型が含まれる。N型 (Ca_v2.2) には、L型ではない (<u>N</u>on-L) 、神経細胞に発現する (<u>N</u>euronal) という意味がある<ref name="ref6"><pubmed>2410796</pubmed></ref>。ペプチド性のイモ貝毒ω-コノトキシン GVIAにより選択的に阻害される<ref><pubmed>2438698</pubmed></ref>。P型は[[小脳]][[プルキンエ (<u>P</u>urkinje) 細胞]]においてDHPとω-コノトキシン GVIAの両方に非感受性のCa²⁺電流として同定された<ref><pubmed>  2545128</pubmed></ref>。クモ毒ω-アガトキシンIVAによって選択的に阻害される<ref><pubmed>1321648</pubmed></ref>。Q型は、同じ遺伝子 (Ca_v2.1) のスプライスバリアントであると考えられており^[11]、小脳顆粒細胞において初めて電流が同定された。Q型はP型よりω-アガトキシンIVAに対する親和性が低い<ref><pubmed>    7722641</pubmed></ref>。R型 (Ca_v2.3) は小脳顆粒細胞においてDHP、ω-コノトキシン GVIA、ω-アガトキシンIVAによって阻害されない残りの成分 (<u>R</u>esidual) という意味で名づけられ<ref><pubmed>      10321243</pubmed></ref>、タランチュラ毒素SNX-482によって選択的に阻害される<ref><pubmed>  9799496</pubmed></ref>。これら非L型のVDCCは広く神経系に発現している<ref name="ref3" />。<br>  

　α₂δ、βおよびγサブユニットは、チャネル本体であるα₁サブユニットの発現調節、機能調節や細胞内局在に重要であり、複数の遺伝子によってコードされている<ref name="ref13"><pubmed>3037387</pubmed></ref>。<br>　大きな細胞外領域を有するα₂δサブユニットは、単一の遺伝子にコードされるα₂およびδがジスルフィド結合によって結ばれた二量体で、4種類のアイソフォームが知られる (α₂δ1-4)。α₂δサブユニットは、α₁サブユニットの形質膜への輸送に働いている<ref name="ref14"><pubmed>    17403543</pubmed></ref>。α₁サブユニットのリピートIとIIをつなぐ細胞内リンカーに結合するβサブユニットは、4種類のアイソフォームが知られている (β1-4)。このβサブユニットは、α₁サブユニットの形質膜における機能的な発現に重要であり<ref name="ref15"><pubmed>1849233</pubmed></ref>、VDCCの活性化や不活性化を促進する<ref name="ref16"><pubmed>20959621</pubmed></ref>。各アイソフォームには複数のスプライスバリアントが存在し、発現分布やチャネル機能の調節に違いがある<ref name="ref16" />。γサブユニットは4回膜貫通のタンパク質であり、VDCCと相互作用することで不活性化曲線をシフトさせる<ref name="ref17"><pubmed>17652770</pubmed></ref>。γサブユニットには8種類のアイソフォームが存在し (γ1～8)、その中のいくつかのアイソフォームは、[[AMPA (2-amino-3-[3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl]propionic acid) 受容体]]の輸送や機能調節を担う主要なタンパク質TARPs (Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) とも呼ばれている<ref name="ref17" />。<br>  

　Ｌ型は、骨格筋や心筋、平滑筋の収縮に始まり、ホルモンや神経伝達物質の放出、遺伝子発現まで様々な細胞応答に関わる。骨格筋の横行小管 (T管) に発現するCa_v1.1は、脱分極による構造変化を介して[[リアノジン受容体]]を直接活性化し、Ca²⁺放出を誘導することで筋収縮を引き起こす<ref name="ref18"><pubmed>1966760</pubmed></ref>。一方、心筋ではCa_v1.2からのCa²⁺流入がCa²⁺依存的にリアノジン受容体を活性化し、筋収縮を引き起こす<ref name="ref19"><pubmed>6346892</pubmed></ref>。Ca_v1.2およびCa_v1.3は、膵臓のβ細胞におけるインスリン分泌も制御している<ref name="ref20"><pubmed>18511483</pubmed></ref>。また、Ca_v1.3およびCa_v1.4は感覚受容細胞のリボンシナプスにおける神経伝達物質放出に関与している<ref name="ref4" />。聴覚有毛細胞ではCa_v1.3が<ref name="ref21"><pubmed>9405708</pubmed></ref>、網膜の光受容細胞ではCa_v1.4が神経伝達物質の放出を制御している<ref name="ref22"><pubmed>    9174087</pubmed></ref>。神経細胞においては、L型は細胞体や細胞体近傍の[[樹状突起]]に局在しており、近い位置での細胞内Ca²⁺濃度 ([Ca²⁺]_i) 上昇の引き金となり、下流で核内のシグナル伝達、およびCa²⁺濃度上昇を引き起こす<ref name="ref4" />。L型は、遺伝子発現に重要なシグナル分子である[[CaM]] (calmodulin) 、AKAP (A kinase anchor protein) ファミリー、[[チロシンリン酸化]]酵素であるSrc、[[脱リン酸化]]酵素である[[CaN]] (calcineurin) などと共役して働き (図4)、[[CREB]] ([[cAMP]] response element binding protein) <ref name="ref23"><pubmed>8980227</pubmed></ref>やNFAT (Nuclear factor of activated T-cells) といった[[転写因子]]の活性を調節することが知られる<ref name="ref4" /> 。  

　N、P/Q、R型は主に神経系に発現し、神経伝達物質放出を始めとする神経機能を制御する<ref name="ref24"><pubmed>7901765</pubmed></ref><ref name="ref25"><pubmed>7832825</pubmed></ref>。[[活動電位]]が[[シナプス前終末]]に達すると、N、P/Q、R型などのVDCCを介したCa²⁺流入が引き起こされ、神経伝達物質が放出される。シナプス前終末において神経伝達物質放出を効率的に制御するため、[[シナプス小胞]]の[[膜融合]]を制御する[[SNARE]] (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor ) タンパク質 ([[syntaxin]]、[[SNAP-25]]、[[VAMP/synaptobrevin]])やCa²⁺センサーと考えられている[[synaptotagmin]]、足場タンパク質として働く[[RIM]] ([[Rab]]-3 interacting molecule) ファミリー、CAST、Munc13、Bassoon、Piccoloといったタンパク質群とVDCCは巨大タンパク質複合体である、[[アクティブゾーン]]を形成している。N、P/Q型のα₁サブユニットのII-IIIリンカーにはアクティブゾーンに存在するタンパク質との相互作用部位 (Synprint&nbsp;; synaptic protein interaction) が保存されており、syntaxinやSNAP-25、CSP (cysteine string protein)、RIM、synaptotagminと相互作用する (図4) <ref name="ref4" /><ref name="ref26"><pubmed>16942804</pubmed></ref>。syntaxinやSNAP-25はsynprint領域を介してVDCCと相互作用し、チャネルの不活性化状態を安定化させることでチャネル活性を抑制することが報告されている<ref name="ref26" />。また、βサブユニットもCASTやRIM、synaptotagminといったアクティブゾーンに存在するタンパク質と相互作用する (図4) <ref name="ref27"><pubmed>22577167</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>17496890</pubmed></ref><ref name="ref29"><pubmed>16525042</pubmed></ref>。これらのタンパク質との相互作用は、神経伝達物質放出複合体を形成し、VDCCの機能修飾も担う。RIM1のα型バリアント (RIM1α) はシナプス小胞のRab3と相互作用する足場タンパク質であることから、VDCCとシナプス小胞の距離を規定する分子である可能性が高い<ref name="ref30"><pubmed>    9252191</pubmed></ref>。4種類のRIM (RIM1～4) はどれもVDCCの不活性化を著しく遅らせることでCa²⁺流入量を増加させる<ref name="ref28" />。このように、VDCCはアクティブゾーンのタンパク質と共役して働くことで、高効率的に神経伝達物質放出やシナプス可塑性を制御すると考えられる。<br>  

　TRP (transient receptor potential) チャネルはショウジョウバエの光受容応答変異株の原因遺伝子として発見されたチャネル分子である<ref name="ref35"><pubmed>    2516726</pubmed></ref>。哺乳類においては28種の遺伝子が同定され、C, M, P, ML, V, Aといった6つのサブファミリーを構成する。TRPチャネルは、温度、機械刺激、痛み、酸-塩基といった種々の物理化学的刺激によって活性化されるカチオンチャネルファミリーを形成している。その多くがCa²⁺透過能を有し、中枢・末梢神経系を始めとするほぼ全ての組織に発現が見られる。TRPCやTRPMファミリーに属するTRPチャネルを介したCa²⁺シグナルは、神経細胞において重要な役割を担っていることが示されている。受容体刺激、[[細胞内Ca²⁺ストア]]枯渇、および他のタンパク質との相互作用によって活性化されるTRPCチャネル (TRPC1～7) を介したCa²⁺流入が、神経細胞の分化、増殖、生存や神経突起の伸長・誘導、[[スパイン]]形成といった多くの神経機能に関連する<ref name="ref36"><pubmed>    19999578</pubmed></ref>。一方、[[酸化ストレス]]や温度、pH、機械刺激などで活性化されるTRPMチャネル (TRPM1～8)を介したCa²⁺流入が、神経細胞の成長・発達や[[細胞死]]に関連する<ref name="ref36" />。<br>