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英：prostaglandin、英略語：PG、独：Prostaglandine、仏：prostaglandine<br> | |||
プロスタグランジンは五員環構造を含む20個の炭素鎖からなる生理活性[[wikipedia:ja:|脂質]]である<ref name="ref1"><pubmed>116251</pubmed></ref>。プロスタグランジンと構造の類似した[[トロンボキサン]]を併せてプロスタノイド（prostanoid）と称する。1930年に[[wikipedia:ja:|ヒト]]の[[wikipedia:ja:|精液]]に含まれる[[wikipedia:ja:|子宮]]収縮物質として発見された。[[wikipedia:ja:|非ステロイド性抗炎症薬]]（NSAID）の抗[[wikipedia:ja:|炎症]]作用、[[wikipedia:ja:|鎮痛]]作用、[[wikipedia:ja:|解熱]]作用は、主にプロスタノイドの合成阻害によると考えられている<ref name="ref2"><pubmed>9597150</pubmed></ref>。生体には五員環構造の側鎖や炭素鎖の二重結合の数の異なる多種のプロスタノイドが存在するが、これまでの研究では主にプロスタグランジンD<sub>2</sub> （PGD<sub>2</sub>）、プロスタグランジンE<sub>2</sub>（PGE<sub>2</sub>）、プロスタグランジンF<sub>2α</sub>（PGF<sub>2α</sub>）、 プロスタサイクリン（プロスタグランジンI<sub>2</sub>、PGI<sub>2</sub>）、トロンボキサンA<sub>2</sub>（TXA<sub>2</sub>）の役割が解析されてきた。PGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub>はDP、EP、FP、IP、TPと呼ばれる特異的な[[G蛋白共役型受容体]]を介して、多様な生理機能、病態生理機能に関わる<ref name="ref3"><pubmed>21357250</pubmed></ref>。これらの機能には、[[wikipedia:ja:|循環器]]・[[wikipedia:ja:|消化器]]・[[wikipedia:ja:|骨]]の[[wikipedia:ja:|恒常性]]維持、[[wikipedia:ja:|卵巣]]や子宮といった[[wikipedia:ja:|生殖器]]の機能、局所炎症に伴う[[wikipedia:ja:|血管透過性]]亢進や[[wikipedia:ja:|疼痛]]惹起、[[wikipedia:ja:|細胞性免疫]]応答、[[睡眠]]、疾病時の発熱や[[wikipedia:ja:|内分泌]]応答、[[神経変性疾患]]や[[脳虚血]]に伴う[[神経細胞死]]、脳機能的充血、[[シナプス可塑性]]や[[記憶学習]]、[[心理ストレス]]下での[[情動]]制御などが含まれる。 | |||
[[Image:ProstanoidSignaling.jpg|thumb|350px|'''図''']] | [[Image:ProstanoidSignaling.jpg|thumb|350px|'''図''']] | ||
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== プロスタグランジン生合成 == | == プロスタグランジン生合成 == | ||
炭素鎖内の二重結合を二つ有するPGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub> | 炭素鎖内の二重結合を二つ有するPGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub>は、遊離[[アラキドン酸]]から生成される<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4"><pubmed>21942677</pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed>18834304</pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed>14636669</pubmed></ref>。まず、酸素添加酵素であるシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase; COX）により、アラキドン酸からプロスタグランジンG<sub>2</sub>（PGG<sub>2</sub>）、さらにプロスタグランジンH<sub>2</sub>（PGH<sub>2</sub>）が産生される。次いで特異的な合成酵素の働きにより、PGH<sub>2</sub>が各種PGに変換される。 | ||
一般にPG生成は[[phospholipase A<sub>2</sub>]]（PLA<sub>2</sub>）により細胞膜中のリン脂質からアラキドン酸が切り出されて開始すると考えられている<ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。例えば、[[wikipedia:ja:|マクロファージ]]からのPG産生は[[cytosolic PLA<sub>2</sub>]] （cPLA<sub>2</sub>）の遺伝子欠損によりほぼ完全に消失する。cPLA<sub>2</sub>の活性は細胞内[[Ca<sup>2+</sup>]]上昇によるcPLA<sub>2</sub>の膜移行、[[MAPキナーゼ]]などによる[[リン酸化]]、遺伝子発現制御といった複数のメカニズムにより制御されている。しかし近年、脳、肝臓、肺の遊離アラキドン酸とその下流で生成されるPGの多くが、[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]（monoacylglycerol lipase; MAGL）依存的な[[内因性カナビノイド]][[2-アラキドノイルグリセロール]]（2-arachidonyl-glycerol; 2-AG）の[[wikipedia:ja:|加水分解]]により生ずることが報告されている<ref name="ref7"><pubmed> 22021672 </pubmed></ref>。 | |||
[[COX]]には[[COX-1]]と[[COX-2]]と呼ばれる二つのアイソフォームが存在する<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4" /><ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。一般に、COX-1は刺激による誘導性が乏しいことから構成型と呼ばれ、COX-2は刺激により[[遺伝子発現]]が誘導されることから誘導型と呼ばれるが、[[脳]]や[[wikipedia:ja:|腎臓]]ではCOX-1、COX-2のいずれも恒常的に発現している。生理的条件ではCOX-1は[[ミクログリア]]や血管周囲マクロファージに<ref name="ref8"><pubmed>22022466</pubmed></ref>、COX-2は[[大脳皮質]]や[[海馬]]などの[[錐体神経細胞]]に発現している<ref name="ref9"><pubmed>8352945</pubmed></ref>。さらに炎症や神経変性疾患では、[[血管内皮細胞]]や[[グリア細胞]]にもCOX-2の発現が誘導される<ref name="ref10"><pubmed>15353317</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>15081582</pubmed></ref>。COXは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の主たる標的分子であり、NSAIDの抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用はPGの合成阻害活性によると考えられている<ref name="ref2" />。 | |||
PGH<sub>2</sub>から各種PG合成を触媒する酵素群も多数同定されている<ref name="ref4" /><ref name="ref6" /> | PGH<sub>2</sub>から各種PG合成を触媒する酵素群も多数同定されている<ref name="ref4" /><ref name="ref6" />。PGH<sub>2</sub>からPGD<sub>2</sub>の合成には[[PGD合成酵素]]（PGDS）が関与し、[[造血器型PGDS]]（hematopoietic PGDS; H-PGDS）と[[リポカリン型PGDS]]（lipocalin-type PGDS; L-PGDS）の二種類が存在する<ref name="ref12"><pubmed>12432930</pubmed></ref>。PGH<sub>2</sub>からPGE<sub>2</sub>の合成に関わる[[PGE合成酵素]]（PGES）には、[[cytosolic PGES]]（cPGES）、[[microsomal PGES-1]]（mPGES-1）、[[microsomal PGES-2]]（mPGES-2）の三つのアイソフォームが報告され、それぞれ異なる機能を有することが示されている<ref name="ref6" />。COXとPGESの共役にはアイソフォーム特異性があることが知られ、cPGESはCOX-1と、mPGES-1はCOX-2と、mPGES-2はCOX-1とCOX-2の両方と共役しPGE<sub>2</sub>合成に関わるとされる。PGH<sub>2</sub>からPGF<sub>2α</sub>の合成には[[PGF合成酵素]]（PGFS）が関与し、現在まで[[aldo-keto reductase (AKR) 1C]] familyや[[AKR5A]] familyがPGFS活性を持つことが報告されている<ref name="ref13"><pubmed>12432932</pubmed></ref>。PGH<sub>2</sub>からPGI<sub>2</sub>やTXA<sub>2</sub>の合成には[[シトクロームp450]]ファミリーに属する[[PGI合成酵素]]（PGIS）や[[TXA合成酵素]]（TXAS）が関与する<ref name="ref14"><pubmed>8777569</pubmed></ref>。 | ||
== プロスタグランジン受容体 == | == プロスタグランジン受容体 == | ||
PGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub> | PGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub>は、それぞれ[[DP]]、[[EP]]、[[FP]]、[[IP]]、[[TP]]と呼ばれるG蛋白共役型受容体に結合して作用を発揮する<ref name="ref3" />。DPには[[DP1]]と[[DP2]]が、EPには[[EP1]]、[[EP2]]、[[EP3]]、[[EP4]]が存在し、それぞれ異なる遺伝子によりコードされている。 | ||
これらPG受容体は組織、細胞レベルの発現分布や細胞内情報伝達が異なることで、特異的な機能を発揮すると考えられている<ref name="ref3" />。DP2以外の八種の受容体はプロスタノイド受容体ファミリーを形成し、細胞内情報伝達とその作用からrelaxant receptor、contractile receptor、inhibitory receptorの三種に分類されている<ref name="ref3" />。Relaxant receptorは主にGsを介してcAMP上昇を惹起し平滑筋の弛緩を誘導する受容体で、DP1、EP2、EP4、IPを含む。Contractile receptorは主に細胞内Ca<sup>2+</sup>上昇を惹起し平滑筋の収縮を誘導する受容体で、TP、FP、EP1を含む。Inhibitory receptorは主にGiを介するcAMP抑制により平滑筋の弛緩を抑制する受容体で、EP3を含む。但し、EP3にはマウスでは三種、ヒトでは四種のalternative splicingアイソフォームが存在し、ヒトTPにもαとβと呼ばれる二つのアイソフォームが存在する。これらのアイソフォームは異なる細胞内情報伝達に共役することが知られている。DP2は他の八種の受容体とは別のファミリーに属し、CRTH2やGPR44とも称される<ref name="ref15"><pubmed>12895600</pubmed></ref>。Giと共役してTh2細胞、好酸球、好塩基球の遊走を誘導することが知られている。 | これらPG受容体は組織、細胞レベルの発現分布や細胞内情報伝達が異なることで、特異的な機能を発揮すると考えられている<ref name="ref3" />。DP2以外の八種の受容体はプロスタノイド受容体ファミリーを形成し、細胞内情報伝達とその作用からrelaxant receptor、contractile receptor、inhibitory receptorの三種に分類されている<ref name="ref3" />。Relaxant receptorは主にGsを介してcAMP上昇を惹起し平滑筋の弛緩を誘導する受容体で、DP1、EP2、EP4、IPを含む。Contractile receptorは主に細胞内Ca<sup>2+</sup>上昇を惹起し平滑筋の収縮を誘導する受容体で、TP、FP、EP1を含む。Inhibitory receptorは主にGiを介するcAMP抑制により平滑筋の弛緩を抑制する受容体で、EP3を含む。但し、EP3にはマウスでは三種、ヒトでは四種のalternative splicingアイソフォームが存在し、ヒトTPにもαとβと呼ばれる二つのアイソフォームが存在する。これらのアイソフォームは異なる細胞内情報伝達に共役することが知られている。DP2は他の八種の受容体とは別のファミリーに属し、CRTH2やGPR44とも称される<ref name="ref15"><pubmed>12895600</pubmed></ref>。Giと共役してTh2細胞、好酸球、好塩基球の遊走を誘導することが知られている。 | ||