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<font size="+1">[https://researchmap.jp/norikotakahashi 高橋 倫子]、[http://researchmap.jp/haruokasai 河西 春郎]</font><br> | |||
''東京大学 大学院医学系研究科''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2013年2月4日 原稿完成日：2013年8月28日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/Bito 尾藤 晴彦]（東京大学 大学院医学系研究科 神経生化学分野）<br> | |||
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英語名：exocytosis 独: Exocytose 仏: exocytose <br> 同義語: 開口放出、分泌、開口分泌 | |||
{{box|text= | |||
細胞からの[[wikipedia:ja:分泌|分泌]]現象は開口放出により起きることが、[[wikipedia:ja:電子顕微鏡|電子顕微鏡]]で[[シナプス小胞]]や[[分泌小胞]]が発見されたことから提唱された。その要素過程は[[膜融合]]という超微細構造変化にある点が難しい。しかし、現在では、様々の機能的測定や分子生物学的手法により、その解明が進んできた。 | |||
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==定義== | == 定義 == | ||
細胞質の分泌小胞の膜が[[細胞膜]]に融合することにより、小胞内腔と細胞外液が交通し、分泌小胞の内容物が細胞外に放出される現象を開口放出(exocytosis)という。速い[[神経伝達物質]]放出はシナプス小胞の、[[神経ペプチド]]の分泌は大型[[有芯小胞]]の開口放出により起きる。開口放出に伴い小胞の膜やタンパク質が細胞膜に運ばれ、これを回収するため、[[エンドサイトーシス]]が引き続き起きることが多い。開口放出は概念的には調節性と構成的なものに分けられる。調節性の場合、細胞に対する刺激で開口放出が起きるが、その刺激は細胞内[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]や[[CAMP]]の濃度上昇を起こすことが多い。 | |||
==多様性== | == 多様性 == | ||
[[Image:PVR fig 1.png|thumb|300px|'''図1．開口放出の速さの多様性'''<ref name="ref1"><pubmed> 23073634 </pubmed></ref> ]] | |||
[[ | 調節性開口放出の場合には、刺激から開口放出が起きるまでの時間が1ミリ秒以下から100秒以上と10万倍以上に及ぶ<ref name="ref1"><pubmed> 23073634 </pubmed></ref>。この開口放出[[wikipedia:ja:時定数|時定数]]は開口放出を特徴づける大きな機能的指標であり（図1）、分子機構とも深く関連する。1-100ミリ秒で起きる速い開口放出の場合には、小胞と細胞膜が予め近接（ドック）している必要があり、更に、分泌関連タンパク質がある程度会合していることが予想される<ref name="ref1"><pubmed> 23073634 </pubmed></ref>。特に、1ミリ秒以下で開口放出の起きる超高速開口放出(ultrafast exocytosis)は[[シナプス前終末]]の[[アクティブゾーン]]でしか見られない<ref name="ref2"><pubmed>22794257 </pubmed></ref>。一方、100ミリ秒より遅い分泌については、分泌関連タンパク質は会合している必要はなく、また刺激後に小胞がドックするのでも十分間に合う。実際、大型有芯小胞の場合やシナプス小胞でも持続性の開口放出の場合は、刺激後に小胞がドックし、分泌関連タンパク質が会合するのが観察される。シナプス小胞の開口放出でも、持続的な反復刺激に対しては、細胞質に浮いている小胞のリサイクリングが開口放出を律速し、[[活動電位]]と開口放出のミリ秒の同期は消失する（図1）。この場合、持続的な細胞内Ca<sup>2+</sup>上昇が細胞質に浮いている小胞を刺激して開口放出を起こしていることになる。シナプス後部でも、[[長期増強]](LTP)刺激の際には、[[樹状突起]]細胞質にある小胞の開口放出によりグルタミン酸受容体の細胞膜への秒単位の挿入が起きる。 | ||
[[wikipedia:ja:内分泌細胞|内分泌細胞]]、[[wikipedia:ja:外分泌細胞|外分泌細胞]]や[[wikipedia:ja:血液|血液]]細胞の場合には、表面の小胞の細胞膜への融合だけでなく、膜融合が複数の小胞で複合的に進行することにより（複合型開口放出）、細胞質深層にある小胞がそのままの位置で細胞膜まで運ばれることなく開口放出し、貯蔵された小胞を効率よく放出する現象が見られる。これには、逐次的に内部に進行する様式（逐次開口放出）と先行して細胞質で融合してから開口放出に至る様式（多小胞性開口放出）がある。いずれも、神経でも用いられている可能性が指摘されている。 | |||
== | 開口放出の初発過程は小胞膜と細胞膜という二つの[[wikipedia:ja:脂質二重膜|脂質二重膜]]の融合であり、この時に形成される脂質二重膜でできた小胞と細胞外を繋ぐ通り道のことを融合細孔(fusion pore)という<ref name="ref3"><pubmed>23245563 </pubmed></ref>。初期融合細孔は直径0.4nm位と推定され、ミリ秒の安定性を持ち、時々、再閉鎖、再開口したり、再閉鎖した結果そのまま小胞がエンドサイトーシスされることもある。直径50nm以下のシナプス小胞の場合、この初期融合細孔の数ミリ秒の開口で、神経伝達物質が放出されると推定される。これに対して、大型有芯小胞からのペプチドの分泌では、初期細孔を通ることはできずに、融合細孔が拡大し、最終的には小胞が細胞膜に平滑化する、完全融合が起きる<ref name="ref4"><pubmed>12193788 </pubmed></ref> 。 | ||
== 分子機構 == | |||
[[Image:PVR figu 8.png|thumb|300px|'''図2．開口放出の多様性'''<br>cisSNARE複合体のNSFによる解離から、開口放出に至る分子過程とエネルギー地図と各分子の関与<ref name="ref1"><pubmed> 23073634 </pubmed></ref> ]] | |||
=== SNARE複合体 === | |||
開口放出の根本過程は細胞膜にある[[T-SNARE分子]]と小胞にある[[V-SNARE]]の会合による（図2）。神経の代表的SNARE分子には、v-SNAREとして[[VAMP2]]、t-SNAREとして[[Syntaxin1|シンタキシン1]]と[[SNAP25]]がある。[[ボツリヌス毒素]]や[[破傷風毒素]]はSNAREを特異的に切断する活性を持ち、切断が起きると速い神経伝達はほぼ完全に阻害される。神経や分泌細胞でもSNAREの他のサブタイプが発現しており、遅い開口放出に関係している。複合化したSNAREは安定で、細胞膜に残りcis-SNARE複合体を形成する。[[NSF]]がSNAPを補因子として[[wikipedia:ATP|ATP]]依存的にSNARE分子を脱解離させる。こうして、遊離SNARE分子は会合するエネルギーを持って準備している。 | |||
=== プライミング分子 === | |||
これらのSNARE分子の生理的な会合には、[[Munc18]]や[[Munc13]]の2つの分子が神経でも分泌細胞でも必須である。Munc18はシンタキシンと高親和性に結合し、シンタキシンの[[wikipedia:ja:分子シャペロン|分子シャペロン]]として働く。この結合状態ではシンタキシンは他のSNAREと結合できない。一方、Munc13はシンタキシンとMunc18の強い結合を解き、SNARE複合体の形成を促進する因子と考えられる。この作用様式がMunc13のサブタイプ(Munc13-1,2,3,4)により異なり、これが[[シナプス]]や分泌細胞の応答特異性に影響している可能性がある。Munc18はSNARE複合体とも結合し、そのサブタイプ(Munc18-a,b,c)によりSNAREサブタイプ特異的に結合能が異なり、SNAREサブタイプ間の結合特異性を決める因子として働く。SNARE分子の会合を促進する因子は[[プライミング分子]]を呼ばれる。Munc13、 Munc18の他に、[[CAPS]]、[[Snapin]]、[[Complexin]]などが知られている。これらの分子は刺激前に働いて準備状態を作ることも、後に働き開口放出の誘発に関係することもある。 | |||
=== カルシウムセンサー === | |||
開口放出にカルシウム感受性を付与する分子（[[カルシウムセンサー]]）としては、[[シナプトタグミン]]や[[Doc2]]などの[[C2ドメイン]]を持つ分子の関与が濃厚である。特に、超高速開口放出にはシナプトタグミン1,2が関係している。これらの分子は、脂質2重膜との間でCa<sup>2+</sup>依存的な結合をする。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合が、膜融合の直接的な引き金となっている可能性が高い。これらのCa<sup>2+</sup>センサーはcomplexinを介してSNAREと相互作用する。 | |||
== | === アクティブゾーンタンパク質 === | ||
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アクティブゾーンには更に幾つかの分子([[Rim]], [[ELKS/CAST]], [[Liprin]], [[Bassoon]], [[Piccolo]], [[Neurexin]]など) が集積しており、この超分子的な集積がアクティブゾーンとしての微細構造を作っていると考えられる。中でも、Rimは[[膜電位依存性カルシウムチャネル]]の集積に関係し、チャネル開口部にできる高濃度カルシウム領域（[[カルシウムドメイン]]）による開口放出の高速調節に必須と考えられる。アクティブゾーンで見られる超高速開口放出には、SNARE分子が拡散的に会合する余裕はなく、既に近接して[[Trans-SNARE複合体|''trans''-SNARE複合体]]を形成していると考えられる。一方、SNAREが既に会合しきっていたのでは、刺激後に膜融合に必要な力が説明されないので、SNAREは特有な不安定な複合体状態をとっており、そのために超分子構造が使われていると考えられる。 | |||
=== 超高速開口放出と遅い開口放出 === | |||
シナプスの超高速開口放出では、刺激後放出に至る時間が短いので、小胞はアクティブゾーン細胞膜にドックし、次に、プライミングという分子過程を経て、分泌準備完了状態となり、Ca<sup>2+</sup>刺激で膜融合が起きると考えるのが自然である。この分子的準備完了状態は正確にはどういうものか未解明である。この超高速開口放出が開口放出がモデルとして用いられ、普通の遅い開口放出も同一機転で起きることが想定されることが多い。 | |||
しかしながら、100ミリ秒より遅い普通の開口放出については、SNAREが拡散的に会合する時間があり、遅い開口放出は、刺激後にSNAREの拡散的な会合が起きれば、最も自然に説明される。遅い開口放出の刺激前の状態としては、t-SNAREだけ複合化した状態（binary-SNARE状態）やSNARE分子が全部分離した状態（unitary-SNARE状態）、更には、[[Cis-SNARE|''cis''-SNARE]]である状態が考えられている（図2）。この場合のCa<sup>2+</sup>依存性には、細胞質の小胞が細胞膜に移動したり、会合していないSNARE分子が会合し複合体を形成しやすくする機構が関与する。 | |||
更に、SNAREの[[リン酸化]]により、複合化が調節されている場合や、cAMPやCa<sup>2+</sup>刺激により、細胞質の小胞の運動性が増す。シナプス小胞の持続的分泌や自発的分泌では後者の機構の関与が考えられる。 | |||
== 関連項目 == | |||
*[[SNARE複合体]] | |||
*[[アクティブゾーン]] | |||
*[[シナプス小胞]] | |||
*[[シナプス伝達]] | |||
*[[有芯小胞]] | |||
== 参考文献 == | |||
<references /> | |||