「麻薬」の版間の差分

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 [[wj:中国|中国]]では、[[大麻]]が成分とされる「[[wj:麻沸散|麻沸散]]」と呼ばれる[[麻酔薬]]を使って腹部切開手術を行った記載が[[wj:三国志|三国志]]にある。さらに「[[wj:本草綱目|本草綱目]]」(1892種の本草([[wj:生薬|生薬]])について薬効などを詳しく記述されている文献)では阿片を主薬とする「[[wj:一粒金丹|一粒金丹]]」という製剤の記載があり、万能薬として用いられた。日本では、1804 年に[[wj:華岡青洲|華岡青洲]]が[[wj:麻沸散|麻沸散]](別名:[[wj:通仙散|通仙散]])による[[全身麻酔]]下で[[wj:乳癌|乳癌]]摘出手術に成功したといわれている。1803 年にドイツの薬剤師である[[wj:フリードリヒ・ゼルチュルナー|Sertürner]] があへんからモルヒネの単離にはじめて成功した。
 [[wj:中国|中国]]では、[[大麻]]が成分とされる「[[wj:麻沸散|麻沸散]]」と呼ばれる[[麻酔薬]]を使って腹部切開手術を行った記載が[[wj:三国志|三国志]]にある。さらに「[[wj:本草綱目|本草綱目]]」(1892種の本草([[wj:生薬|生薬]])について薬効などを詳しく記述されている文献)では阿片を主薬とする「[[wj:一粒金丹|一粒金丹]]」という製剤の記載があり、万能薬として用いられた。日本では、1804 年に[[wj:華岡青洲|華岡青洲]]が[[wj:麻沸散|麻沸散]](別名:[[wj:通仙散|通仙散]])による[[全身麻酔]]下で[[wj:乳癌|乳癌]]摘出手術に成功したといわれている。1803 年にドイツの薬剤師である[[wj:フリードリヒ・ゼルチュルナー|Sertürner]] があへんからモルヒネの単離にはじめて成功した。


 このように、人類は紀元前よりオピオイドの鎮痛作用や陶酔作用といった効果を知っていたが、その薬理作用の仕組みが理解されるようになったのは20世紀後半からである。研究者達はなぜ植物由来の成分が動物や人間の生体内でこれほど強い効果を引き出すことができるのかという素朴な疑問を持ち続け、それは次第に “モルヒネ感受性受容体の存在” という概念にたどり着いた。1971 年、[[w:Avram Goldstein|Goldstein]] はオピオイド受容体の発見の基になる報告をし<ref name=ref1><pubmed>5288759</pubmed></ref>、1973 年にそれぞれ、[[w:Solomon H. Snyder|Snyder]]と[[w:Candace Pert|Pert]]<ref name="ref2"><pubmed>4687585</pubmed></ref>(Ref. 2)、[[w:Eric J. Simon|Simon]]<ref name="ref3"><pubmed>4583407</pubmed></ref>(Ref. 3)、[[wd:Lars Terenius|Terenius]]<ref name="ref4"><pubmed>4801083</pubmed></ref>(Ref. 4) の3つのグループから[[オピオイド受容体]]の存在が提唱され、広く研究者の間で受け入れられるようになった。1975 年には[[w:John Hughes (neuroscientist)|Hughes]]と[[w:Hans Kosterlitz|Kosterlitz]]ら<ref name="ref5"><pubmed>1207728</pubmed></ref>(Ref. 5) が[[エンケファリン]]を発見し、さらに、1979 年にGoldsteinとTachibanaら<ref name="ref6"><pubmed>230519</pubmed></ref>(Ref. 6) が[[ダイノルフィン]]を抽出し、生体内に存在するモルヒネ様物質、いわゆる“[[内因性オピオイド]]”が発見された。
 このように、人類は紀元前よりオピオイドの鎮痛作用や陶酔作用といった効果を知っていたが、その薬理作用の仕組みが理解されるようになったのは20世紀後半からである。研究者達はなぜ植物由来の成分が動物や人間の生体内でこれほど強い効果を引き出すことができるのかという素朴な疑問を持ち続け、それは次第に “モルヒネ感受性受容体の存在” という概念にたどり着いた。1971 年、[[w:Avram Goldstein|Goldstein]] はオピオイド受容体の発見の基になる報告をし<ref name=ref1><pubmed>5288759</pubmed></ref>、1973 年にそれぞれ、[[w:Solomon H. Snyder|Snyder]]と[[w:Candace Pert|Pert]]<ref name="ref2"><pubmed>4687585</pubmed></ref>、[[w:Eric J. Simon|Simon]]<ref name="ref3"><pubmed>4583407</pubmed></ref>、[[wd:Lars Terenius|Terenius]]<ref name="ref4"><pubmed>4801083</pubmed></ref>の3つのグループから[[オピオイド受容体]]の存在が提唱され、広く研究者の間で受け入れられるようになった。1975 年には[[w:John Hughes (neuroscientist)|Hughes]]と[[w:Hans Kosterlitz|Kosterlitz]]ら<ref name="ref5"><pubmed>1207728</pubmed></ref>が[[エンケファリン]]を発見し、さらに、1979 年にGoldsteinとTachibanaら<ref name="ref6"><pubmed>230519</pubmed></ref>が[[ダイノルフィン]]を抽出し、生体内に存在するモルヒネ様物質、いわゆる“[[内因性オピオイド]]”が発見された。


 [[オピオイド受容体]]は[[Μ受容体|μ]]、[[Δ受容体|δ]]および[[Κ受容体|κ]]に大別され、これら3種のオピオイド受容体の研究がもっとも盛んに行われてきた。オピオイド受容体遺伝子のクロ−ニングは他の受容体と比べて遅く、1992 年になってEvansらと[[w:Brigitte Kieffer|Kieffer]]らのグループがそれぞれ、δ受容体のクロ−ニングに成功した<ref name="ref7"><pubmed>1335167</pubmed></ref> <ref name="ref8"><pubmed>1334555</pubmed></ref> (Ref. 7 and 8)。δ受容体のクロ−ニング後、[[PCR]]法によるホモロジーを利用した研究によってμおよびκ受容体のクロ−ニングの成功が相次いで報告された。
 [[オピオイド受容体]]は[[Μ受容体|μ]]、[[Δ受容体|δ]]および[[Κ受容体|κ]]に大別され、これら3種のオピオイド受容体の研究がもっとも盛んに行われてきた。オピオイド受容体遺伝子のクロ−ニングは他の受容体と比べて遅く、1992 年になってEvansらと[[w:Brigitte Kieffer|Kieffer]]らのグループがそれぞれ、δ受容体のクロ−ニングに成功した<ref name="ref7"><pubmed>1335167</pubmed></ref> <ref name="ref8"><pubmed>1334555</pubmed></ref>。δ受容体のクロ−ニング後、[[PCR]]法によるホモロジーを利用した研究によってμおよびκ受容体のクロ−ニングの成功が相次いで報告された。


== 不正薬物 ==
== 不正薬物 ==
「[[wj:覚醒剤取締法|覚醒剤取締法]]」、「[[wj:大麻取締法|大麻取締法]]」、「[[wj:麻薬及び向精神薬取締法|麻薬及び向精神薬取締法]]」、「[[wj:あへん法|あへん法]]」等により法律で厳しく規制されている薬物である('''図1''')<ref>[http://www.mhlw.go.jp/bunya/iyakuhin/yakubuturanyou/gyousei-gaikyo/torishimari.html 厚生労働省 不正麻薬の取締り]</ref>(Ref. 9)
「[[wj:覚醒剤取締法|覚醒剤取締法]]」、「[[wj:大麻取締法|大麻取締法]]」、「[[wj:麻薬及び向精神薬取締法|麻薬及び向精神薬取締法]]」、「[[wj:あへん法|あへん法]]」等により法律で厳しく規制されている薬物である('''図1''')<ref>[http://www.mhlw.go.jp/bunya/iyakuhin/yakubuturanyou/gyousei-gaikyo/torishimari.html 厚生労働省 不正麻薬の取締り]</ref>。
[[Image:麻薬1.png|thumb|350px|'''図1.代表的な不正麻薬の化学構造式''']]  
[[Image:麻薬1.png|thumb|350px|'''図1.代表的な不正麻薬の化学構造式''']]  
=== 覚醒剤 ===
=== 覚醒剤 ===
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=== LSD ===
=== LSD ===
 LSD(化学名:lysergic acid diethylamide; リゼルギン酸ジエチルアミド) は、合成麻薬の一種で、「麻薬及び向精神薬取締法」の規制の対象とされ、水溶液をしみこませた紙片、錠剤、カプセル、ゼラチン等があり、経口又は飲み物とともに飲むなどして乱用されている。LSD を乱用すると、幻視、幻聴、時間の感覚の欠如などの強烈な幻覚作用が現れる。特に幻視作用が強く、ほんのわずかな量だけで物の形が変形、巨大化して見えたり、色とりどりの光が見えたりする状態が 8~12 時間続く。また、乱用を続けると、長期にわたって神経障害を来す。
 LSD(化学名:リゼルギン酸ジエチルアミド; lysergic acid diethylamide) は、合成麻薬の一種で、「麻薬及び向精神薬取締法」の規制の対象とされ、水溶液をしみこませた紙片、錠剤、カプセル、ゼラチン等があり、経口又は飲み物とともに飲むなどして乱用されている。LSD を乱用すると、幻視、幻聴、時間の感覚の欠如などの強烈な幻覚作用が現れる。特に幻視作用が強く、ほんのわずかな量だけで物の形が変形、巨大化して見えたり、色とりどりの光が見えたりする状態が 8~12 時間続く。また、乱用を続けると、長期にわたって神経障害を来す。


== 医療用麻薬-オピオイド ==
== 医療用麻薬-オピオイド ==
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|+'''表.オピオイド受容体に対するpotency'''
|+'''表.オピオイド受容体に対するpotency'''
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! style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" |種類
! style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" |薬物名
! style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" |薬物名
! style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" colspan="3" | オピオイド受容体  
! style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" colspan="3" | オピオイド受容体  
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! style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | κ  
! style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | κ  
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| style="background-color:#fed0e0; text-align:center"  rowspan="6" | 強オピオイド鎮痛薬
| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" | モルヒネ  
| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" | モルヒネ  
| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" | +++  
| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" | +++  
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| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" | +++  
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| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" | +
| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" |
| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" | 半合成麻薬
| style="background-color:#fed0e0; text-align:center" | 半合成麻薬
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==== オキシコドン ====
==== オキシコドン ====
 オキシコドンは、あへんに含まれるアルカロイドの[[テバイン]]から合成される半合成テバイン誘導体であり、強オピオイドに分類される。体内に入ると代謝酵素である[[wj:CYP2D6|CYP2D6]]により[[オキシモルフォン]]へ、[[wj:CYP3A4|CYP3A4]]により[[ノルオキシコドン]](非活性)へとそれぞれ代謝される。オキシモルフォンは活性代謝産物であり、その鎮痛効果はオキシコドンより強力であるが、AUC(<u>編集部コメント:略号の解説をお願いします</u>)はオキシコドンの約1%程度と低いため、臨床上問題とはならない。また、ノルオキシコドンは薬理活性がほとんどない。したがってオキシコドンの代謝物の影響はほとんどないと考えられる。薬理学的評価における臨床所見はオキシコドンの血中濃度と相関し、鎮痛作用はオキシコドンそのものによってもたらされる<ref name="ref10"><pubmed>1982347</pubmed></ref> (Ref. 10)
 オキシコドンは、あへんに含まれるアルカロイドの[[テバイン]]から合成される半合成テバイン誘導体であり、強オピオイドに分類される。体内に入ると代謝酵素である[[wj:CYP2D6|CYP2D6]]により[[オキシモルフォン]]へ、[[wj:CYP3A4|CYP3A4]]により[[ノルオキシコドン]](非活性)へとそれぞれ代謝される。オキシモルフォンは活性代謝産物であり、その鎮痛効果はオキシコドンより強力であるが、AUC(Area Under the Curve; 時間曲線下面積、血漿中の薬物濃度の変化を時間の関数として表す曲線の定積分)はオキシコドンの約1%程度と低いため、臨床上問題とはならない。また、ノルオキシコドンは薬理活性がほとんどない。したがってオキシコドンの代謝物の影響はほとんどないと考えられる。薬理学的評価における臨床所見はオキシコドンの血中濃度と相関し、鎮痛作用はオキシコドンそのものによってもたらされる<ref name="ref10"><pubmed>1982347</pubmed></ref>。


==== フェンタニル ====
==== フェンタニル ====
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=== がん疼痛におけるオピオイド投与の有効性 ===
=== がん疼痛におけるオピオイド投与の有効性 ===
 近年、「がんの患者に早期から疼痛緩和ケアを導入すると、生存期間が延長する」という注目すべき研究結果が発表された<ref name="ref11"><pubmed>20818875</pubmed></ref>(Ref 11)。がん疼痛は、がんによる知覚神経終末の刺激を伴う侵害受容性疼痛とがんによる神経の圧迫や浸潤に伴って引き起こされる神経障害性疼痛に大別され、それらが複合的に生じる。がん性疼痛治療のなかでオピオイドはもっとも重要な薬剤であり、他の鎮痛薬と同じように「痛み」に対して使用を躊躇することがあってはならない。がん疼痛の治療にあたっては、基本的にWHOの[[三段階がん疼痛治療指針]]に従って行うべきである。WHOの三段階がん疼痛治療指針は、痛みの強さによって選択するという原則があることを忘れてはならない。がん疼痛の治療にあたっては、痛みの強さや治療による痛みの消長について患者が感じていることに積極的に耳を傾けることが重要である。患者の訴えと医療側の考えに大きな差があるときは、処方内容をどう改訂したかを患者に知らせ、その結果の除痛状態を必ず患者に聞くことを心がける。
 近年、「がんの患者に早期から疼痛緩和ケアを導入すると、生存期間が延長する」という注目すべき研究結果が発表された<ref name="ref11"><pubmed>20818875</pubmed></ref>。がん疼痛は、がんによる知覚神経終末の刺激を伴う侵害受容性疼痛とがんによる神経の圧迫や浸潤に伴って引き起こされる神経障害性疼痛に大別され、それらが複合的に生じる。がん性疼痛治療のなかでオピオイドはもっとも重要な薬剤であり、他の鎮痛薬と同じように「痛み」に対して使用を躊躇することがあってはならない。がん疼痛の治療にあたっては、基本的にWHOの[[三段階がん疼痛治療指針]]に従って行うべきである。WHOの三段階がん疼痛治療指針は、痛みの強さによって選択するという原則があることを忘れてはならない。がん疼痛の治療にあたっては、痛みの強さや治療による痛みの消長について患者が感じていることに積極的に耳を傾けることが重要である。患者の訴えと医療側の考えに大きな差があるときは、処方内容をどう改訂したかを患者に知らせ、その結果の除痛状態を必ず患者に聞くことを心がける。


 一方、このがん疼痛の約30%に認められる神経障害性疼痛は、モルヒネをはじめとするオピオイド鎮痛薬が効きにくいことが多く、臨床上問題となる。一方、モルヒネは神経障害性疼痛下においても、脊髄腔内投与では十分な鎮痛効果をもたらす可能性が高い。
 一方、このがん疼痛の約30%に認められる神経障害性疼痛は、モルヒネをはじめとするオピオイド鎮痛薬が効きにくいことが多く、臨床上問題となる。一方、モルヒネは神経障害性疼痛下においても、脊髄腔内投与では十分な鎮痛効果をもたらす可能性が高い。
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 モルヒネは中脳辺縁系の細胞体が存在する腹側被蓋野に高密度に分布するµオピオイド受容体を介し、[[介在ニューロン]]である抑制性の &gamma;-アミノ酪酸 (GABA) 神経系を抑制して、中脳辺縁ドパミン神経系の活性化を引き起こす。活性化された中脳辺縁ドパミン神経系は、その投射先である側坐核からドパミンの著明な遊離を引き起こし、これがオピオイドによる多幸感発現や精神依存形成の引き金になっていると考えられている。中脳辺縁ドパミン神経系の起始核である腹側被蓋野には、抑制性 GABA 神経が投射しており、ドパミン神経系を抑制的に調節している。オピオイドはこの GABA神経上に存在するµオピオイド受容体に作用して、抑制性GABA神経を抑制し、GABAの遊離を抑制する([[脱抑制]])。その結果、ドパミン神経系が活性化され、中脳辺縁系の投射先である側坐核においてドパミンが過剰に遊離し、精神依存が引き起こされると考えられている。
 モルヒネは中脳辺縁系の細胞体が存在する腹側被蓋野に高密度に分布するµオピオイド受容体を介し、[[介在ニューロン]]である抑制性の &gamma;-アミノ酪酸 (GABA) 神経系を抑制して、中脳辺縁ドパミン神経系の活性化を引き起こす。活性化された中脳辺縁ドパミン神経系は、その投射先である側坐核からドパミンの著明な遊離を引き起こし、これがオピオイドによる多幸感発現や精神依存形成の引き金になっていると考えられている。中脳辺縁ドパミン神経系の起始核である腹側被蓋野には、抑制性 GABA 神経が投射しており、ドパミン神経系を抑制的に調節している。オピオイドはこの GABA神経上に存在するµオピオイド受容体に作用して、抑制性GABA神経を抑制し、GABAの遊離を抑制する([[脱抑制]])。その結果、ドパミン神経系が活性化され、中脳辺縁系の投射先である側坐核においてドパミンが過剰に遊離し、精神依存が引き起こされると考えられている。


 また、側坐核ではダイノルフィン神経系が&kappa;オピオイド受容体を介してドパミンの遊離を抑制的に制御している。炎症性疼痛下では側坐核において&kappa;オピオイド受容体の機能亢進が引き起こされることにより、オピオイドによるドパミン遊離量増加が抑制される。また、神経障害性疼痛下では、脊髄からの持続的な疼痛刺激により、腹側被蓋野においてβ-エンドルフィンが持続的に遊離され、GABA 神経上におけるμオピオイド受容体の機能低下が誘導される。その結果、ドパミン神経系の活性化が引き起こされにくくなり、オピオイドによるドパミン遊離量増加が抑制される。このような一連の変化により、炎症性疼痛および神経障害性疼痛下では、モルヒネの精神依存が形成されにくいと考えられる<ref name="ref14"><pubmed>20471111</pubmed></ref>(Ref. 12)。一方、オピオイドの過量投与や痛みがないときにオピオイドを投与すると精神依存が誘発されるので、適量のオピオイドの適切な使用が強く求められている。
 また、側坐核ではダイノルフィン神経系が&kappa;オピオイド受容体を介してドパミンの遊離を抑制的に制御している。炎症性疼痛下では側坐核において&kappa;オピオイド受容体の機能亢進が引き起こされることにより、オピオイドによるドパミン遊離量増加が抑制される。また、神経障害性疼痛下では、脊髄からの持続的な疼痛刺激により、腹側被蓋野においてβ-エンドルフィンが持続的に遊離され、GABA 神経上におけるμオピオイド受容体の機能低下が誘導される。その結果、ドパミン神経系の活性化が引き起こされにくくなり、オピオイドによるドパミン遊離量増加が抑制される。このような一連の変化により、炎症性疼痛および神経障害性疼痛下では、モルヒネの精神依存が形成されにくいと考えられる<ref name="ref14"><pubmed>20471111</pubmed></ref>。一方、オピオイドの過量投与や痛みがないときにオピオイドを投与すると精神依存が誘発されるので、適量のオピオイドの適切な使用が強く求められている。


==== 身体的依存 ====
==== 身体的依存 ====
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==== 便秘 ====
==== 便秘 ====
 便秘は、オピオイドの副作用の中でもっとも頻度の高い症状である<ref name="ref15"><pubmed>21269005</pubmed></ref> (Ref. 13)。便秘は主にμオピオイド受容体を介した、腸管神経叢での[[アセチルコリン]]遊離抑制と腸管でのセロトニン遊離作用による。オピオイドによる便秘はほとんど耐性を生じず、継続使用によりほぼ100%が便秘となる。したがって、オピオイドを投与後、便秘が生じてから[[wj:緩下薬|緩下薬]]を投与するのではなく、オピオイド投与と同時に予防的に定期投与する必要がある。末梢µオピオイド受容体拮抗薬は、腸管のµオピオイド受容体に直接に結合し、鎮痛作用を減弱させることなく便秘症状を緩和する。
 便秘は、オピオイドの副作用の中でもっとも頻度の高い症状である<ref name="ref15"><pubmed>21269005</pubmed></ref>。便秘は主にμオピオイド受容体を介した、腸管神経叢での[[アセチルコリン]]遊離抑制と腸管でのセロトニン遊離作用による。オピオイドによる便秘はほとんど耐性を生じず、継続使用によりほぼ100%が便秘となる。したがって、オピオイドを投与後、便秘が生じてから[[wj:緩下薬|緩下薬]]を投与するのではなく、オピオイド投与と同時に予防的に定期投与する必要がある。末梢µオピオイド受容体拮抗薬は、腸管のµオピオイド受容体に直接に結合し、鎮痛作用を減弱させることなく便秘症状を緩和する。


==== 眠気・傾眠 ====
==== 眠気・傾眠 ====
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==== せん妄 ====
==== せん妄 ====
 オピオイド投与により[[せん妄]]が引き起こされることが知られている。しかし、オピオイドの投与期間や投与量とは必ずしも直結するわけではなく、その発現機序は不明である。せん妄対策の原則としては減量であるが、疼痛出現のために減量が困難である場合があることが多い。その場合はオピオイドスイッチング(<u>編集部コメント:ご説明をお願い致します</u>)が有効である場合がある。
 オピオイド投与により[[せん妄]]が引き起こされることが知られている。しかし、オピオイドの投与期間や投与量とは必ずしも直結するわけではなく、その発現機序は不明である。せん妄対策の原則としては減量であるが、疼痛出現のために減量が困難である場合があることが多い。


==関連項目==
==関連項目==

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