「電位依存性カルシウムチャネル」の版間の差分

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同義語:電位依存性カルシウムチャネル (Voltage-dependent calcium channel&nbsp;: VDCC、Voltage-gated calcium channel&nbsp;: VGCC)<br>  
同義語:電位依存性カルシウムチャネル (Voltage-dependent calcium channel&nbsp;: VDCC、Voltage-gated calcium channel&nbsp;: VGCC)<br>  


 [[形質膜]]越えの[[カルシウム]]イオン (Ca<sup>2+</sup>) 流入経路として、異なる活性化機構により開口するカルシウムチャネルが知られる。 それらの中でも[[膜電位]]の脱分極によって開口する電位依存性カルシウムチャネル (Voltage-dependent calcium channel&nbsp;: VDCC) が最も深く研究されてきた。VDCCは神経細胞や筋細胞を始めとする興奮性細胞において、様々な分子と相互作用することにより[[神経伝達物質]]放出、筋収縮、[[遺伝子発現]]など様々なCa<sup>2+</sup>依存性の細胞応答を制御する。 本項目では他のカルシウムチャネルについても言及したい。
 [[形質膜]]越えの[[カルシウム]]イオン (Ca<sup>2+</sup>) 流入経路として、異なる活性化機構により開口するカルシウムチャネルが知られる。 それらの中でも[[膜電位]]の[[脱分極]]によって開口する[[電位依存性カルシウムチャネル]] (Voltage-dependent calcium channel&nbsp;: VDCC) が最も深く研究されてきた。VDCCは神経細胞や筋細胞を始めとする興奮性細胞において、様々な分子と相互作用することにより[[神経伝達物質]]放出、[[wikipedia:ja:|筋]]収縮、[[遺伝子発現]]など様々なCa<sup>2+</sup>依存性の細胞応答を制御する。 本項目では他のカルシウムチャネルについても言及したい。


== 分類、構造、発現 ==
== 分類、構造、発現 ==


 VDCCは、形質膜の脱分極を感知して活性化開口し、細胞外から細胞内へCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させる[[イオンチャネル]]であり、細胞の電気的興奮をCa<sup>2+</sup>依存的な生理応答に変換する役割を担う。開口する電位によりVDCCは、高電位 (~−20 mV)で活性化するL型 (Ca<sub>v</sub>1)および非L型 (Ca<sub>v</sub>2) と低電位 (~−60 mV) で活性するT型 (Ca<sub>v</sub>3) に大別される<ref name="ref1"><pubmed> 6087159 </pubmed></ref><ref><pubmed>2582115</pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>16382099</pubmed></ref>。高電位活性化型のVDCCは、α<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットから成るヘテロ4量体を形成すると考えられている (図1)。[[Image:Yasuomori fig 1.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. VDCCのサブユニット構造</b><br />高電位活性化型のVDCCは、α<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットから成るヘテロ4量体を形成する。]]
[[Image:Yasuomori fig 1.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. VDCCのサブユニット構造</b><br />高電位活性化型のVDCCは、α<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットから成るヘテロ4量体を形成する。]]
 
 VDCCは、形質膜の脱分極を感知して活性化開口し、細胞外から細胞内へCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させる[[イオンチャネル]]であり、細胞の電気的興奮をCa<sup>2+</sup>依存的な生理応答に変換する役割を担う。開口する電位によりVDCCは、高電位 (~−20 mV)で活性化するL型 (Ca<sub>v</sub>1)および非L型 (Ca<sub>v</sub>2) と低電位 (~−60 mV) で活性するT型 (Ca<sub>v</sub>3) に大別される<ref name="ref1"><pubmed> 6087159 </pubmed></ref><ref><pubmed>2582115</pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>16382099</pubmed></ref>。高電位活性化型のVDCCは、α<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットから成るヘテロ4量体を形成すると考えられている (図1)。


=== α<sub>1</sub>サブユニット ===
=== α<sub>1</sub>サブユニット ===


 [[電位センサー]]とチャネル孔を有するα<sub>1</sub>サブユニットは、おおよそ2000アミノ酸残基からなるタンパク質であり、膜貫通領域S1~S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI~IV) 。S5領域とS6領域の間がCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。α<sub>1</sub>サブユニットは10種類の異なる遺伝子Ca<sub>v</sub>によりコードされて、電気生理学的特性や薬理学的特性による機能分類 (L, P/Q, N, R, T) に対応付けられている (図2)<ref name="ref4"><pubmed>21746798</pubmed></ref>。[[Image:Yasuomori fig 3.jpg|thumb|right|250px|<b>図2. α<sub>1</sub>サブユニットの進化系統樹</b>]]
[[Image:Yasuomori fig 3.jpg|thumb|right|300px|<b>図2. α<sub>1</sub>サブユニットの進化系統樹</b>]]
 
==== Ca<sub>v</sub>1 (L型) ====
 
 L型 (Ca<sub>v</sub>1) は遅い不活性化 (<u>L</u>ong lasting) と大きな (<u>L</u>arge) 単一チャネルコンダクタンスを有することから名づけられた<ref><pubmed>6207437</pubmed></ref>。Dihydropyridine (DHP) やPhenylalkylamine (PAA)、Benzothiazepine (BTZ) といったCa<sup>2+</sup>拮抗薬の作用点である。Ca<sub>v</sub>1.1は骨格筋、Ca<sub>v</sub>1.2は心臓や脳、Ca<sub>v</sub>1.3は膵臓などの内分泌組織や脳、Ca<sub>v</sub>1.4は網膜に主に発現している<ref name="ref3" />。
 
==== Ca<sub>v</sub>2 (N, P/Q, R型) ====
 
 非L型 (Ca<sub>v</sub>2) にはN、P/Q、R型が含まれる。N型 (Ca<sub>v</sub>2.2) には、L型ではない (<u>N</u>on-L) 、神経細胞に発現する (<u>N</u>euronal) という意味がある<ref name="ref6"><pubmed>2410796</pubmed></ref>。ペプチド性のイモ貝毒ω-コノトキシン GVIAにより選択的に阻害される<ref><pubmed>2438698</pubmed></ref>。P型は[[小脳]][[プルキンエ]] (<u>P</u>urkinje) 細胞においてDHPとω-コノトキシン GVIAの両方に非感受性のCa<sup>2+</sup>電流として同定された<ref><pubmed>  2545128</pubmed></ref>。クモ毒ω-アガトキシンIVAによって選択的に阻害される<ref><pubmed>1321648</pubmed></ref>。Q型は、同じ遺伝子 (Ca<sub>v</sub>2.1) の[[スプライスバリアント]]であると考えられており<sup>[11]</sup>、小脳顆粒細胞において初めて電流が同定された。Q型はP型よりω-アガトキシンIVAに対する親和性が低い<ref><pubmed>    7722641</pubmed></ref>。R型 (Ca<sub>v</sub>2.3) は小脳顆粒細胞においてDHP、ω-コノトキシン GVIA、ω-アガトキシンIVAによって阻害されない残りの成分 (<u>R</u>esidual) という意味で名づけられ<ref><pubmed>10321243</pubmed></ref>、タランチュラ毒素SNX-482によって選択的に阻害される<ref><pubmed>  9799496</pubmed></ref>。これら非L型のVDCCは広く神経系に発現している<ref name="ref3" />。
 
==== Ca<sub>v</sub>3 (T型) ====
 
 T型 (Ca<sub>v</sub>3) は低電位 (~−60 mV) で活性化し、早い不活性化や遅い脱活性化 (一過的: <u>T</u>ransient)、小さい (<u>T</u>iny) 単一チャネルコンダクタンスを特徴とする<ref name="ref1" /><ref name="ref6" />。T型は脳に最も豊富に発現する他、心臓のペースメーカー細胞にも発現している。T型は高閾値活性化型のVDCCとは異なり、α<sub>2</sub>δ、β、γサブユニットとの相互作用が確認されていない。<br>
 
=== 副サブユニット (α<sub>2</sub>δ、β、γ) ===
 
 α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットは、チャネル本体であるα<sub>1</sub>サブユニットの発現調節、機能調節や細胞内局在に重要であり、複数の遺伝子によってコードされている<ref name="ref13"><pubmed>3037387</pubmed></ref>。<br> 大きな細胞外領域を有するα<sub>2</sub>δサブユニットは、単一の遺伝子にコードされるα<sub>2</sub>およびδがジスルフィド結合によって結ばれた二量体で、4種類のアイソフォームが知られる (α<sub>2</sub>δ1-4)。α<sub>2</sub>δサブユニットは、α<sub>1</sub>サブユニットの形質膜への輸送に働いている<ref name="ref14"><pubmed>17403543</pubmed></ref>。α<sub>1</sub>サブユニットのリピートIとIIをつなぐ細胞内リンカーに結合するβサブユニットは、4種類のアイソフォームが知られている (β1-4)。このβサブユニットは、α<sub>1</sub>サブユニットの形質膜における機能的な発現に重要であり<ref name="ref15"><pubmed>1849233</pubmed></ref>、VDCCの活性化や不活性化を促進する<ref name="ref16"><pubmed>20959621</pubmed></ref>。各アイソフォームには複数のスプライスバリアントが存在し、発現分布やチャネル機能の調節に違いがある<ref name="ref16" />。γサブユニットは4回膜貫通のタンパク質であり、VDCCと相互作用することで不活性化曲線をシフトさせる<ref name="ref17"><pubmed>17652770</pubmed></ref>。γサブユニットには8種類のアイソフォームが存在し (γ1~8)、その中のいくつかのアイソフォームは、[[AMPA受容体]] (2-amino-3-[3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl]propionic acid receptor) の輸送や機能調節を担う主要なタンパク質TARPs (Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) とも呼ばれている<ref name="ref17" />。
 
== 機能  ==
 
 異なるαサブユニット (Ca<sub>v</sub>) を含むVDCCは、神経伝達物質放出、[[シナプス可塑性]]、細胞の興奮性の調節、筋収縮、遺伝子発現など、異なる生理応答を制御する (図3)。


{| width="856" cellspacing="1" cellpadding="1" border="1" height="279"
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| ペースメイキング、反復性発火<br><br><br>
| ペースメイキング、反復性発火<br><br><br>
|}
|}
'''図3. α<sub>1</sub>サブユニットの分類とその特性'''<br>α<sub>1</sub>サブユニットには10種類のアイソフォームが存在し、その電気生理学的特性や薬理学的特性によって分類、命名されている。


'''図3. α<sub>1</sub>サブユニットの分類とその特性'''<br>α<sub>1</sub>サブユニットには10種類のアイソフォームが存在し、その電気生理学的特性や薬理学的特性によって分類、命名されている。
 
 [[電位センサー]]とチャネル孔を有するα<sub>1</sub>サブユニットは、おおよそ2000アミノ酸残基からなるタンパク質であり、[[wikipedia:ja:|膜貫通領域]]S1~S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI~IV) 。S5領域とS6領域の間がCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。α<sub>1</sub>サブユニットは10種類の異なる遺伝子Ca<sub>v</sub>によりコードされて、電気生理学的特性や薬理学的特性による機能分類 (L, P/Q, N, R, T) に対応付けられている (図2)<ref name="ref4"><pubmed>21746798</pubmed></ref>。
 
==== Ca<sub>v</sub>1 (L型) ====
 
 [[L型]] (Ca<sub>v</sub>1) は遅い不活性化 (<u>L</u>ong lasting) と大きな (<u>L</u>arge) 単一チャネルコンダクタンスを有することから名づけられた<ref><pubmed>6207437</pubmed></ref>。ジヒドロピリジン(Dihydropyridine, DHP)やフェニルアルキルアミン(Phenylalkylamine, PAA)、ベンゾチアゼピン(Benzothiazepine, BTZ)といった[[Ca<sup>2+</sup>拮抗薬]]の作用点である。Ca<sub>v</sub>1.1は[[wikipedia:ja:|骨格筋]]、Ca<sub>v</sub>1.2は[[wikipedia:ja:|心臓]]や[[脳]]、Ca<sub>v</sub>1.3は[[wikipedia:ja:|膵臓]]などの[[wikipedia:ja:|内分泌組織]]や脳、Ca<sub>v</sub>1.4は[[網膜]]に主に発現している<ref name="ref3" />。
 
==== Ca<sub>v</sub>2 (N, P/Q, R型) ====
 
 非L型 (Ca<sub>v</sub>2) には[[N]]、[[P/Q]]、[[R型]]が含まれる。N型 (Ca<sub>v</sub>2.2) には、L型ではない (<u>N</u>on-L) 、[[神経細胞]]に発現する (<u>N</u>euronal) という意味がある<ref name="ref6"><pubmed>2410796</pubmed></ref>。ペプチド性の[[wikipedia:ja:|イモ貝]]毒[[ω-コノトキシン GVIA]]により選択的に阻害される<ref><pubmed>2438698</pubmed></ref>。P型は[[小脳]][[プルキンエ]] (<u>P</u>urkinje) 細胞においてDHPとω-コノトキシン GVIAの両方に非感受性のCa<sup>2+</sup>電流として同定された<ref><pubmed>  2545128</pubmed></ref>。クモ毒[[ω-アガトキシンIVA]]によって選択的に阻害される<ref><pubmed>1321648</pubmed></ref>。Q型は、同じ遺伝子 (Ca<sub>v</sub>2.1) の[[wikipedia:ja:|スプライスバリアント]]であると考えられており<sup>[11]</sup>、小脳顆粒細胞において初めて電流が同定された。Q型はP型よりω-アガトキシンIVAに対する親和性が低い<ref><pubmed>    7722641</pubmed></ref>。R型 (Ca<sub>v</sub>2.3) は小脳顆粒細胞においてDHP、ω-コノトキシン GVIA、ω-アガトキシンIVAによって阻害されない残りの成分 (<u>R</u>esidual) という意味で名づけられ<ref><pubmed>10321243</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:|タランチュラ]]毒素[[SNX-482]]によって選択的に阻害される<ref><pubmed>  9799496</pubmed></ref>。これら非L型のVDCCは広く神経系に発現している<ref name="ref3" />。
 
==== Ca<sub>v</sub>3 (T型) ====
 
 [[T型]] (Ca<sub>v</sub>3) は低電位 (~−60 mV) で活性化し、早い不活性化や遅い脱活性化 (一過的: <u>T</u>ransient)、小さい (<u>T</u>iny) 単一チャネルコンダクタンスを特徴とする<ref name="ref1" /><ref name="ref6" />。T型は脳に最も豊富に発現する他、心臓の[[wikipedia:ja:|ペースメーカー細胞]]にも発現している。T型は高閾値活性化型のVDCCとは異なり、α<sub>2</sub>δ、β、γサブユニットとの相互作用が確認されていない。<br>
 
=== 副サブユニット (α<sub>2</sub>δ、β、γ) ===
 
 α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットは、チャネル本体であるα<sub>1</sub>サブユニットの発現調節、機能調節や細胞内局在に重要であり、複数の遺伝子によってコードされている<ref name="ref13"><pubmed>3037387</pubmed></ref>。
 
 大きな細胞外領域を有するα<sub>2</sub>δサブユニットは、単一の遺伝子にコードされるα<sub>2</sub>およびδが[[wikipedia:ja:|ジスルフィド結合]]によって結ばれた二量体で、4種類のアイソフォームが知られる (α<sub>2</sub>δ1-4)。α<sub>2</sub>δサブユニットは、α<sub>1</sub>サブユニットの形質膜への輸送に働いている<ref name="ref14"><pubmed>17403543</pubmed></ref>。α<sub>1</sub>サブユニットのリピートIとIIをつなぐ細胞内リンカーに結合するβサブユニットは、4種類のアイソフォームが知られている (β1-4)。このβサブユニットは、α<sub>1</sub>サブユニットの形質膜における機能的な発現に重要であり<ref name="ref15"><pubmed>1849233</pubmed></ref>、VDCCの活性化や不活性化を促進する<ref name="ref16"><pubmed>20959621</pubmed></ref>。各アイソフォームには複数のスプライスバリアントが存在し、発現分布やチャネル機能の調節に違いがある<ref name="ref16" />。γサブユニットは4回膜貫通のタンパク質であり、VDCCと相互作用することで不活性化曲線をシフトさせる<ref name="ref17"><pubmed>17652770</pubmed></ref>。γサブユニットには8種類のアイソフォームが存在し (γ1~8)、その中のいくつかのアイソフォームは、[[AMPA受容体]] (2-amino-3-[3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl]propionic acid receptor) の輸送や機能調節を担う主要なタンパク質[[TARPs]] (Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) とも呼ばれている<ref name="ref17" />。
 
== 機能  ==
 
 異なるαサブユニット (Ca<sub>v</sub>) を含むVDCCは、神経伝達物質放出、[[シナプス可塑性]]、細胞の興奮性の調節、筋収縮、遺伝子発現など、異なる生理応答を制御する (図3)。


=== Ca<sub>v</sub>1 (L型)  ===
=== Ca<sub>v</sub>1 (L型)  ===


[[Image:Yasuomori fig 2.jpg|thumb|right|400px|<b>図4. α<sub>1</sub>サブユニットの構造</b><br /> 膜貫通領域S1~S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI~IV) 。各リピートのS5領域とS6領域の間がCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。VDCCのβサブユニットはリピートI-II間のループに結合する。N, P/Q型VDCCのリピートII-III間のループには、アクティブゾーンに存在するタンパク質との相互作用部位 (Synprint)が保存されている。CaMやAKAP、CaNはC末端側の細胞質領域に結合することが報告されている。]]  
[[Image:Yasuomori fig 2.jpg|thumb|right|300px|<b>図4. α<sub>1</sub>サブユニットの構造</b><br /> 膜貫通領域S1~S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI~IV) 。各リピートのS5領域とS6領域の間がCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。VDCCのβサブユニットはリピートI-II間のループに結合する。N, P/Q型VDCCのリピートII-III間のループには、[[アクティブゾーン]]に存在するタンパク質との相互作用部位 (Synprint)が保存されている。[[カルモジュリン]](CaM)やAKAP、[[カルシニューリン]](CaN)はC末端側の細胞質領域に結合することが報告されている。]]  


 L型は、骨格筋や心筋、平滑筋の収縮に始まり、ホルモンや神経伝達物質の放出、遺伝子発現まで様々な細胞応答に関わる。骨格筋の横行小管 (T管) に発現するCa<sub>v</sub>1.1は、脱分極による構造変化を介して[[リアノジン受容体]]を直接活性化し、Ca<sup>2+</sup>放出を誘導することで筋収縮を引き起こす<ref name="ref18"><pubmed>1966760</pubmed></ref>。一方、心筋ではCa<sub>v</sub>1.2からのCa<sup>2+</sup>流入がCa<sup>2+</sup>依存的にリアノジン受容体を活性化し、筋収縮を引き起こす<ref name="ref19"><pubmed>6346892</pubmed></ref>。Ca<sub>v</sub>1.2およびCa<sub>v</sub>1.3は、膵臓のβ細胞におけるインスリン分泌も制御している<ref name="ref20"><pubmed>18511483</pubmed></ref>。また、Ca<sub>v</sub>1.3およびCa<sub>v</sub>1.4は感覚受容細胞のリボンシナプスにおける神経伝達物質放出に関与している<ref name="ref4" />。聴覚有毛細胞ではCa<sub>v</sub>1.3が<ref name="ref21"><pubmed>9405708</pubmed></ref>、網膜の光受容細胞ではCa<sub>v</sub>1.4が神経伝達物質の放出を制御している<ref name="ref22"><pubmed>   9174087</pubmed></ref>。神経細胞においては、L型は細胞体や細胞体近傍の[[樹状突起]]に局在しており、近い位置での細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度 ([Ca<sup>2+</sup>]<sub>i</sub>) 上昇の引き金となり、下流で核内の[[シグナル伝達]]、およびCa<sup>2+</sup>濃度上昇を引き起こす<ref name="ref4" />。L型は、遺伝子発現に重要なシグナル分子である[[CaM]] (calmodulin) 、AKAP (A kinase anchor protein) ファミリー、[[チロシンリン酸化]]酵素であるSrc、[[脱リン酸化酵素]]である[[CaN]] (calcineurin) などと共役して働き (図4)、[[CREB]] ([[CAMP]] response element binding protein) <ref name="ref23"><pubmed>8980227</pubmed></ref>やNFAT (Nuclear factor of activated T-cells) といった[[転写因子]]の活性を調節することが知られる<ref name="ref4" /> 。  
 L型は、骨格筋や心筋、[[wikipedia:ja:|平滑筋]]の収縮に始まり、ホルモンや神経伝達物質の放出、遺伝子発現まで様々な細胞応答に関わる。骨格筋の[[wikipedia:ja:|横行小管]] (T管) に発現するCa<sub>v</sub>1.1は、脱分極による構造変化を介して[[リアノジン受容体]]を直接活性化し、Ca<sup>2+</sup>放出を誘導することで筋収縮を引き起こす<ref name="ref18"><pubmed>1966760</pubmed></ref>。一方、心筋ではCa<sub>v</sub>1.2からのCa<sup>2+</sup>流入がCa<sup>2+</sup>依存的にリアノジン受容体を活性化し、筋収縮を引き起こす<ref name="ref19"><pubmed>6346892</pubmed></ref>。Ca<sub>v</sub>1.2およびCa<sub>v</sub>1.3は、膵臓のβ細胞におけるインスリン分泌も制御している<ref name="ref20"><pubmed>18511483</pubmed></ref>。また、Ca<sub>v</sub>1.3およびCa<sub>v</sub>1.4は感覚受容細胞の[[リボンシナプス]]における神経伝達物質放出に関与している<ref name="ref4" />。[[聴覚]][[有毛細胞]]ではCa<sub>v</sub>1.3が<ref name="ref21"><pubmed>9405708</pubmed></ref>、網膜の[[光受容細胞]]ではCa<sub>v</sub>1.4が神経伝達物質の放出を制御している<ref name="ref22"><pubmed>9174087</pubmed></ref>。神経細胞においては、L型は細胞体や細胞体近傍の[[樹状突起]]に局在しており、近い位置での細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度 ([Ca<sup>2+</sup>]<sub>i</sub>) 上昇の引き金となり、下流で核内の[[シグナル伝達]]、およびCa<sup>2+</sup>濃度上昇を引き起こす<ref name="ref4" />。L型は、遺伝子発現に重要なシグナル分子である[[CaM]] (calmodulin) 、AKAP (A kinase anchor protein) ファミリー、[[チロシンリン酸化]]酵素であるSrc、[[脱リン酸化酵素]]である[[CaN]] (calcineurin) などと共役して働き (図4)、[[CREB]] ([[CAMP]] response element binding protein) <ref name="ref23"><pubmed>8980227</pubmed></ref>やNFAT (Nuclear factor of activated T-cells) といった[[転写因子]]の活性を調節することが知られる<ref name="ref4" /> 。  


=== Ca<sub>v</sub>2 (N, P/Q, R型)  ===
=== Ca<sub>v</sub>2 (N, P/Q, R型)  ===