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　Wntは分泌性糖タンパク質である。7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKと結合し、β-カテニン経路と平面内細胞極性(planar cell polarity, PCP）経路、カルシウム経路の3種類の経路を活性化させる。β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御され細胞の増殖や[[細胞分化|分化]]を制御する。PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。カルシウム経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にカルシウムを動員し、タンパク質リン酸化酵素を活性化する。PCP経路とカルシウム経路は細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。
　Wntは分泌性[[wikipedia:ja:糖タンパク質|糖タンパク質]]である。7回膜貫通型[[受容体]][[Frizzled]]（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体[[LRP5]]/[[LRP6|6]]（[[low-density lipoprotein receptor-related protein 5]]/[[low-density lipoprotein receptor-related protein 6|6]]）、[[チロシンキナーゼ]]活性を有する1回膜貫通型受容体である[[Ror]]や[[RYK]]と結合し、[[β-カテニン]]経路と平面内細胞極性(planar cell polarity, PCP）経路、カルシウム経路の3種類の経路を活性化させる。β-カテニン経路は、[[転写促進因子]]として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、[[シグナル伝達]]が制御され細胞の[[細胞増殖|増殖]]や[[細胞分化|分化]]を制御する。PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報は[[dishevelled]] ([[Dvl]])に伝達され、[[Rho]]や[[Rac]]の[[低分子量Gタンパク質]]が活性化される。[[カルシウム]]経路は[[ホスホリパーゼC]]-β（PLC-β）を介して細胞内にカルシウムを動員し、[[タンパク質リン酸化酵素]]を活性化する。PCP経路とカルシウム経路は[[細胞骨格]]を調節し、細胞の[[極性]]や運動を制御していると考えられる。


== 研究の歴史  ==
== 研究の歴史  ==


　Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。  
　Wntシグナル研究は[[ショウジョウバエ]]の遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体[[wingless]]（[[wg]]）を見いだした。このハエでは、[[wikipedia:ja:複眼|複眼]]や胸部の[[wikipedia:ja:剛毛|剛毛]][[]]、[[wikipedia:ja:中腸|中腸]]などにも異常が認められ、胚では[[分節形成]]の異常が観察された。分節の形成に関わる[[分節遺伝子]]の中でdishevelled（dsh）, [[shaggy]], [[armadillo]], [[pangolin]]がwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、Shaggyは[[プロテインキナーゼ]][[GSK-3β]]（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子[[Tcf]]（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。  


　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる<ref><pubmed>6297757</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。  
　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、[[wikipedia:ja:癌ウイルス|癌ウイルス]]研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになる[[wikipedia:ja:ハロルド・ヴァーマス|Varnus]]博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]][[wikipedia:ja:乳癌|乳癌]]の原因遺伝子[[int-1]]のクローニングにさかのぼる<ref><pubmed>6297757</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。  


== ファミリー  ==
== ファミリー  ==
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== 構造  ==
== 構造  ==


　分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において膜結合型アシル基転移酵素のporcupineによってパルミチル化の脂質修飾を受け、小胞体膜に結合する<ref><pubmed>17141155</pubmed></ref>。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型糖鎖修飾を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。
　分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において[[膜結合型アシル基転移酵素]]の[[porcupine]]によって[[パルミチル化]]の[[脂質修飾]]を受け、[[小胞体]]膜に結合する<ref><pubmed>17141155</pubmed></ref>。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型[[糖鎖修飾]]を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。


== 機能  ==
== 機能  ==
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=== 情報伝達系  ===
=== 情報伝達系  ===


　WntはWnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、カルシウム経路の少なくとも3種類あると考えられる<ref><pubmed>19208479</pubmed></ref>。β-カテニン経路は古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれ、それ以外のPCP経路とカルシウム経路は合わせてnon-canonical（非古典的）経路と呼ばれている。
　WntはWnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、カルシウム経路の少なくとも3種類あると考えられる<ref><pubmed>19208479</pubmed></ref>。


==== β-カテニン経路  ====
==== β-カテニン経路  ====
　古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれる。


　β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や[[細胞分化|分化]]を制御する。
　転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下では[[Axin]]と[[wikipedia:ja:癌抑制遺伝子|癌抑制遺伝子]]産物[[APC]]（[[adenomatous polyposis coil]]）の複合体中で、β-カテニンは[[カゼインキナーゼ]]Iα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによる[[リン酸化]]と[[ユビキチン化]]による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、[[転写因子]]Tcf/[[Lef]]（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成して[[cyclin D1]]や[[c-myc]]などの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。


==== β-カテニン非依存性経路  ====
==== β-カテニン非依存性経路  ====
　non-canonical（非古典的）経路とも呼ばれる。
　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]においても、[[Fz6]]遺伝子[[ノックアウトマウス]]では体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は[[内耳]]の[[蝸牛]]管の感覚受容細胞が生やす繊毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、[[アフリカツメガエル]]や[[ゼブラフィッシュ]]において、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により[[原腸形成]]が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。


　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。脊椎動物においても、Fz6遺伝子ノックアウトマウスでは体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は内耳の蝸牛管の感覚受容細胞が生やす線毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュにおいて、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により原腸形成が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。
　カルシウム経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にカルシウムを動員し、[[カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素]]（CaMK）と[[Ca2+／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素|Ca<sup>2+</sup>／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素]] (Cキナーゼ)を活性化する。WntシグナルはPCP経路とカルシウム経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。


　カルシウム経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にカルシウムを動員し、カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（CaMK）とタンパク質リン酸化酵素C（PKC）を活性化する。WntシグナルはPCP経路とカルシウム経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。
　上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、[[Cdc42]]と[[JNK]]を介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、[[filamin A]]と結合することにより[[アクチン]]を再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。


　上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、Cdc42とJNKを介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、filamin Aと結合することによりアクチンを再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。
　β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介して[[TGF-β-activated kinase1]]（[[TAK1]]）と[[Nemo-like kinase]]（[[NLK]]）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することにより[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]との結合を抑制すること、Wnt5aが[[ユビキチンリガーゼ]][[Siah2]]の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。  
 
　β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介してTGF-β-activated kinase1（TAK1）とNemo-like kinase（NLK）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することによりDNAとの結合を抑制すること、Wnt5aがユビキチンリガーゼSiah2の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。  


== 参考文献  ==
== 参考文献  ==

2012年10月20日 (土) 12:05時点における版

wnt
Identifiers
Symbol wnt
Pfam PF00110
InterPro IPR005817
PROSITE PDOC00219

　Wntは分泌性糖タンパク質である。7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKと結合し、β-カテニン経路と平面内細胞極性(planar cell polarity, PCP）経路、カルシウム経路の3種類の経路を活性化させる。β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御され細胞の増殖や分化を制御する。PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はdishevelled (Dvl)に伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。カルシウム経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にカルシウムを動員し、タンパク質リン酸化酵素を活性化する。PCP経路とカルシウム経路は細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。

研究の歴史

　Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛[[]]、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。

　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる[1]。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。

ファミリー

　これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されている[2]。種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。

構造

　分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において膜結合型アシル基転移酵素のporcupineによってパルミチル化の脂質修飾を受け、小胞体膜に結合する[3]。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型糖鎖修飾を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。

機能

受容体

　Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。Wntフィールドをリードしてきたスタンフォード大学のNusse博士の研究室が管理する便利なウェブサイトがあるので参照されたい。

情報伝達系

　WntはWnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、カルシウム経路の少なくとも3種類あると考えられる[4]。

β-カテニン経路

　古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれる。

　転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。

β-カテニン非依存性経路

　non-canonical（非古典的）経路とも呼ばれる。

　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。脊椎動物においても、Fz6遺伝子ノックアウトマウスでは体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は内耳の蝸牛管の感覚受容細胞が生やす繊毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュにおいて、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により原腸形成が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。

　カルシウム経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にカルシウムを動員し、カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（CaMK）とCa2+／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素 (Cキナーゼ)を活性化する。WntシグナルはPCP経路とカルシウム経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。

　上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、Cdc42とJNKを介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、filamin Aと結合することによりアクチンを再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。

　β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介してTGF-β-activated kinase1（TAK1）とNemo-like kinase（NLK）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することによりDNAとの結合を抑制すること、Wnt5aがユビキチンリガーゼSiah2の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。

参考文献

  1. ↑ Nusse, R., & Varmus, H.E. (1982).
    Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell, 31(1), 99-109. [PubMed:6297757] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Katoh, Y., & Katoh, M. (2005).
    Identification and characterization of rat Wnt6 and Wnt10a genes in silico. International journal of molecular medicine, 15(3), 527-31. [PubMed:15702249] [WorldCat]
  3. ↑ Takada, R., Satomi, Y., Kurata, T., Ueno, N., Norioka, S., Kondoh, H., ..., & Takada, S. (2006).
    Monounsaturated fatty acid modification of Wnt protein: its role in Wnt secretion. Developmental cell, 11(6), 791-801. [PubMed:17141155] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Kikuchi, A., Yamamoto, H., & Sato, A. (2009).
    Selective activation mechanisms of Wnt signaling pathways. Trends in cell biology, 19(3), 119-29. [PubMed:19208479] [WorldCat] [DOI]


（執筆者：太田訓正、河野利恵　担当編集委員：大隅典子）

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