脳科学辞典

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セリンラセミ化酵素
<div align="right"> 
英：serine racemase (SR)
<font size="+1">[http://researchmap.jp/raninoue 井上 蘭]、[http://researchmap.jp/hisashimori 森 寿]</font><br>
''富山大学 大学院医学薬学研究部''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年3月27日　原稿完成日：2012年4月13日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
</div>


L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する酵素である1, 2 。ラセミ化反応ではD-セリン、デヒドラターゼ反応によりピルビン酸とアンモニアが産生される。SRは種々の生物に広く存在しており、これまでにカイコ、ラット、マウス、ヒト、シロイヌナズマなどから精製、遺伝子クローニングされている。
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動物型SRは、補因子としてピリドキサール5-リン酸（PLP）を必要とし、Mg2+、Ca2+などの2価カチオンやATPにより活性が上昇する3, 4。SRは翻訳後修飾を受けており、リン酸化により酵素が活性化され、S-ニトロシル化により酵素活性が抑制される5, 6。SRは様々な蛋白質との結合により活性制御を受けることができる。glutamate receptor interacting protein (GRIP)およびprotein interacting with C kinase 1 (PICK1)との結合はSRを活性化し、Golgi-localized protein (Golga 3)との結合は、SRのユビキチン化を低下させることで,その分解を抑制する7, 8, 9。細胞膜に存在するphosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する10,11。
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[結晶構造]
英：serine racemase　独：Serin Racemase　英略称：SR
動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる12。PLPを含む大ドメインは10本のα-へリックスに囲まれた７本のストランドからなるβシートをコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のα-へリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。


[脳内発現]
同義語：セリンラセマーゼ
　マウス脳におけるSRの発現は発達過程に伴って変化し、脳部位のよって異なる。大脳皮質および海馬では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。小脳では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する13。
成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、線条体、嗅球などの終脳においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に神経細胞に発現し、大脳皮質や海馬ではグルタミン酸作動性錐体細胞、線条体ではGABA作動性中型有棘ニューロン、小脳ではGABA作動性プルキンエ細胞に発現する。一方、マウス海馬の初代培養系では、SRは神経細胞とアストロサイトの両方に発現する。


[機能]  
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動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれるD-serineの約90％の合成を担っている14, 15。SRのセリンラセミ化反応により産生されるD-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に関与すると考えられている。SRノックアウトマウスでは、NMDARの過剰活性化による神経細胞死が抑制されるほか、空間記憶の異常が社会性行動の障害が認められている14, 15, 16。
　SRは、<small>L</small>-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および<small>D,L</small>-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を[[wikipedia:JA:触媒|触媒]]する[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]] (PLP)依存性の[[wikipedia:JA:酵素|酵素]]である。[[wikipedia:JA:哺乳類|哺乳類]]の[[前脳]]部位では、SRは[[D-セリン|<small>D</small>-セリン]]の合成だけでなく<small>D</small>-セリンの分解反応も触媒し、細胞内<small>D</small>-セリンの含量を制御している可能性がある。<small>D</small>-セリンは、[[グルタミン酸受容体]]の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体|''N''-メチル‐<small>D</small>-アスパラギン酸受容体]]（NMDAR）の[[wikipedia:JA:グリシン|グリシン]]サイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や[[神経変性疾患]]などに重要な役割を果たしていると考えられている。
}}


== 活性とその制御  ==


参考文献
　<small>L</small>-セリンからのラセミ化反応および<small>D</small>,<small>L</small>-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する<ref><pubmed>9892700</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed>15536068</pubmed></ref>。ラセミ化反応では<small>D</small>-セリン、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。
1. Wolosker, H., Sheth, K.N., Takahashi, M., Mothet, J.P., Brady, R.O., Jr., Ferris, C.D., Snyder, S.H., 1999. Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuromodulator D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 721-5.
[[ファイル:Serine racemase.jpg|thumb|left|300px|'''図　セリンラセミ化酵素の反応''']]
2. Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin E, Shleper, M., Li, P., Toney, M.D., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2005. Serine Racemase Modulates Intracellular D-Serine Levels through an α,β-Elimination Activity. J. Biol. Chem. 280: 1754-63.
　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]としてPLPを必要とし、Mg<sup>2+</sup>、Ca<sup>2+</sup>などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する<ref><pubmed>12393813</pubmed></ref><ref><pubmed>12515328</pubmed></ref>。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[Sニトロシル化]]により酵素活性が抑制される<ref><pubmed>20493854</pubmed></ref><ref><pubmed>17293453</pubmed></ref>。
3. De Miranda, J., Panizzutti, R., Foltyn, V.N., Wolosker, H., 2002. Cofactors of serine racemase that physiologically stimulate the synthesis of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor coagonist D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 14542-7.
 
4. Neidle, A., Dunlop, D.S., 2002. Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochem. Res. 27, 1719-24.
　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[Protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する<ref><pubmed>16314870</pubmed></ref><ref><pubmed>12515328</pubmed></ref><ref><pubmed>16714286</pubmed></ref>。[[細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する<ref><pubmed>19380732</pubmed></ref><ref><pubmed>19193859</pubmed></ref>。
5. Foltyn, V.N., Zehl, M., Dikopoltsev, E., Jensen, O.N., Wolosker, H., 2010. Phosphorylation of mouse serine racemase regulates D-serine synthesis. FEBS Lett. 584, 2937-41.
 
6. Mustafa, A.K., Kumar, M., Selvakumar, B., Ho, G.P., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2007. Nitric oxide S-nitrosylates serine racemase, mediating feedback inhibition of D-serine formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 2950-5.
　リコンビナントマウスSRを用いた''in vitro''の研究では、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが<ref name=ref2 />、''in vivo''でもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。
7. Kim, P.M., Aizawa, H., Kim, P.S., Huang, A.S., Wickramasinghe, S.R., Kashani, A.H., Barrow, R.K., Huganir, R.L., Ghosh, A., Snyder, S.H., 2005. Serine racemase: activation by glutamate neurotransmission via glutamate receptor interacting protein and mediation of neuronal migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 2105-10.
 
8. Fujii, K., Maeda, K., Hikida, T., Mustafa, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., Yamada, T., Ozeki, Y., Kawahara, R., Okawa, M., Huganir, R.L., Ujike, H., Snyder, S.H., Sawa, A., 2006. Serine racemase binds to PICK1: potential relevance to schizophrenia. M. Psychiatry. 11, 150-7.
== 構造  ==
9. Dumin, E., Bendikov, I., Foltyn, V.N., Misumi, Y., Ikehara, Y., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2006. Modulation of D-serine levels via ubiquitin-dependent proteasomal degradation of serine racemase. J. Biol. Chem. 281, 20291-302.
 
10. Balan, L., Foltyn, V.N., Zehl, M., Dumin, E., Dikopoltsev, E., Knoh, D., Ohno, Y., Kihara, A., Jensen, O.N., Radzishevsky, I.S., Wolosker, H., 2009. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 7589-94.
　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる<ref><pubmed>20106978</pubmed></ref>。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。
11. Mustafa, A.K., van Rossum, D.B., Patterson, R.L., Maag, D., Ehmsen, J.T., Gazi, S.K., Chakraborty, A., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2009. Glutamatergic regulation of serine racemase via reversal of PIP2 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 2921-6.
 
12. Smith, M.A., Mack, V., Ebneth, A., Moraes, I., Felicetti, B., Wood, M., Schonfeld, D., Mather, O., Cesura, A., Barker, J., 2010. The structure of mammalian serine racemase: evidence for conformational changes upon inhibitor binding. J. Biol. Chem. 285, 12873-81.
== 脳内発現  ==
13. Miya, K., Inoue, R., Takata, Y., Abe, M., Natsume, R., Sakimura, K., Hongou, K., Miyawaki, T., Mori, H., 2008. Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. J. Comp. Neurol. 510, 641-54.
 
14. Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., Mori, H., 2008. NMDA- and beta-amyloid1-42-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knock-out mice. J. Neurosci. 28, 14486-91.
　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する<ref name=ref12><pubmed>18698599</pubmed></ref>。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する<ref name=ref12></ref>。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する<ref name=ref12></ref>。
15. Basu, A.C., Tsai, G.E., Ma, C.L., Ehmsen, J.T., Mustafa, A.K., Han, L., Jiang, Z.I., Benneyworth, M.A., Froimowitz, M.P., Lange, N., Snyder, S.H., Bergeron, R., Coyle, J.T., 2009. Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior. Mol. Psychiatry. 14, 719-27.
 
16. Labrie, V., Fukumura, R., Rastogi, A., Fick, L.J., Wang, W., Boutros, P.C., Kennedy, J.L., Semeralul, M.O., Lee, F.H., Baker, G.B., Belsham, D.D., Barger, S.W., Gondo, Y., Wong, A.H., Roder, J.C., 2009. Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Hum. Mol. Genet. 18, 3227-43.
== 生理機能  ==
 
　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる<small>D</small>-セリンの約90％の合成を担っている<ref name=ref14><pubmed>19118183</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>19065142</pubmed></ref>。SRのセリンラセミ化反応により産生される <small>D</small>-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA型グルタミン酸受容体の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に関与すると考えられている。
 
　アストロサイト由来の内在性の<small>D</small>-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとして[[シナプス可塑性]]の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの[[視床下部]][[視索上核]]では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の[[長期増強現象|長期増強]]（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスに<small>D</small>-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる<ref><pubmed>16713567</pubmed></ref>。またHennebergerらは、アストロサイトが[[カルシウム]]依存的な<small>D</small>-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している<ref><pubmed>20075918</pubmed></ref>。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトが<SMALL>D</SMALL>-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成された<SMALL>D</SMALL>-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。
 
　NMDARのグリシンサイトには<SMALL>D</SMALL>-セリンのほかグリシンも結合するが、<SMALL>D</SMALL>-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す<ref><pubmed>7790891</pubmed></ref>。。脳スライスに<SMALL>D</SMALL>-セリンの分解酵素である<SMALL>D</SMALL>-アミノ酸酸化酵素(<small>D</small>-amino acid oxidase; DAO)を作用させ<SMALL>D</SMALL>-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDAR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない<ref><pubmed>14638938</pubmed></ref>。ことから、<SMALL>D</SMALL>-セリンがNMDARの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。
 
　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない<ref name=ref15></ref>。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β<sub>1-42</sub>（Aβ<sub>1-42</sub>）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている<ref name=ref14 /><ref><pubmed>20107067</pubmed></ref>。これらの結果から、SRにより産生される内在性の<SMALL>D</SMALL>-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、[[空間記憶]]の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている<ref name=ref15></ref><ref><pubmed>19483194</pubmed></ref>。
 
== 関連項目  ==
 
*[[NMDA型グルタミン酸受容体]]
 
== 参考文献  ==
 
<references />
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