「Mediator of cell motility 1」の版間の差分

同義語：Mediator of cell motility 1

{{box|text=　Mediator of ERBB2-driven cell motility 1（MEMO1）は、MEMO1遺伝子によりコードされ、297アミノ酸から成る分子量約33kDaのタンパク質である。細胞質に局在し、シグナル伝達制御、細胞骨格系の制御、レドックス制御など多様な機能を発揮する。がんの悪性化に関わる分子として同定された経緯から、がん細胞での役割を中心に研究が進んできた。その一方で、中枢神経系の発生過程で重要な役割を担うことが明らかとなってきている。例えば、MEMO1は胎生期大脳皮質において放射状グリア細胞の形態形成と神経細胞層の構築に寄与する。小脳では、顆粒細胞の前駆細胞やバーグマングリア細胞に発現し、顆粒細胞の産生や移動の制御に関わる。この他にも骨や血管などの発生に関与することが明らかとなっている。}}

　MEMO1の遺伝子は[[アーキア]]、[[バクテリア]]から[[真核生物]]まで保存されており、タンパク質はバクテリアの非ヘム鉄依存性[[ジオキシゲナーゼ]]と構造的類似性がある（図1、2）<ref name=Qiu2008><pubmed>18045866</pubmed></ref>。[[銅]]イオンと結合し細胞内[[レドックス制御]]に関わることが示され、MEMO1機能の多面性が明らかとなってきた<ref name=MacDonald2014><pubmed>24917593</pubmed></ref><ref name=Zhang2022><pubmed>36067318</pubmed></ref>。

　成体[[マウス]]臓器を用いた[[ウエスタンブロット]]解析では、[[肝臓]]や[[腎臓]]をはじめ解析された全ての臓器でMEMO1タンパク質の発現がみられる<ref name=Haenzi2014><pubmed>24056085</pubmed></ref>。マウス胎仔（E11.5およびE13.5）の[[in situハイブリダイゼーション]]解析では、ほぼ全身の組織にMEMO1の発現がみられる<ref name=Kondo2014><pubmed>24714781</pubmed></ref>。マウス胎仔脳の大脳皮質では、mRNA、タンパク質ともに[[皮質板]]と[[脳室帯]]に高い発現を示す<ref name=Nakagawa2019><pubmed>31277925</pubmed></ref>。このように、MEMO1は胎児期から成体にいたるまで全身の組織に広く発現すると考えられている。

 

　MEMO1は受容体型チロシンキナーゼの細胞内アダプタータンパク質として、シグナル伝達経路の一端を担っている。ERBB2の細胞内領域に存在する複数の[[リン酸化]]部位のうち、1227番目のリン酸化[[チロシン]]を含む配列に特異的に結合し<ref name=Marone2004><pubmed>15156151</pubmed></ref>、ERBB2リガンド（[[Heregulin β1]]（[[HRG]]）など）に対する細胞応答を調節する。MEMO1の下流では、[[ras homolog family member A]]（[[RhoA]]）や[[mammalian diaphanous-related formin 1]]（[[mDia]]）、[[actin cross-linking factor 7]]（[[ACF7]]）といった細胞骨格系の制御分子が働き、[[微小管]]のリモデリングを介してがん細胞の[[遊走能]]を促進する（後述の「[[Mediator of ERBB2-driven cell motility 1#細胞骨格系の制御|細胞骨格系の制御]]」を参照）<ref name=Zaoui2010><pubmed>20937854</pubmed></ref><ref name=Zaoui2008><pubmed>18955552</pubmed></ref>。同定された当初は、MEMO1が既知のリン酸化チロシン結合ドメインを持たないことから、ERBB2との結合は[[SHC adaptor protein]]などを介した間接的な相互作用だと考えられた。しかし、その後のQiuらによるX線結晶構造解析の結果、MEMO1は自身のジオキシゲナーゼ酵素活性部位に相当するアミノ酸領域（putativeな金属イオン結合ポケット）を介してERBB2と直接結合することが示された（図1、2）<ref name=Qiu2008><pubmed>18045866</pubmed></ref>。

　MEMO1は骨組織の形成にも重要な役割を担う。MEMO1遺伝子欠損マウスでは、頭蓋顔面骨格の形成（特に2次口蓋骨の形成）および[[大腿骨]]の[[骨梁]]形成に異常が認められる<ref name=Moor2018><pubmed>30038965</pubmed></ref><ref name=Van Otterloo2016><pubmed>26746790</pubmed></ref>。MEMO1を欠損した骨芽細胞ではEpidermal growth factor（EGF）やFibroblast growth factor 2（FGF2）への応答性が低下しており、これが骨形成異常の原因だと考えられている<ref name=Moor2018><pubmed>30038965</pubmed></ref>。

　がん細胞株を用いた一連の研究で、MEMO1が、細胞骨格系のリモデリングや細胞内レドックス機構の制御を介して、がん細胞の遊走、転移、浸潤能を亢進させることが明らかとなった<ref name=MacDonald2014><pubmed>24917593</pubmed></ref><ref name=Marone2004><pubmed>15156151</pubmed></ref><ref name=Zaoui2010><pubmed>20937854</pubmed></ref><ref name=Zaoui2008><pubmed>18955552</pubmed></ref>。これらの知見と一致して、乳がん・大腸がん患者の腫瘍組織でMEMO1が高発現すること、MEMO1発現レベルとがん悪性度や患者生存率に相関があることがわかっている<ref name=Bogoevska2017><pubmed>27941874</pubmed></ref><ref name=MacDonald2014><pubmed>24917593</pubmed></ref>。

　自閉スペクトラム症は神経発達症の一つであり、社会的コミュニケーションの障害と反復常同的な行動を特徴とする（「自閉スペクトラム症」参照）。自閉スペクトラム症患者の全エクソームシーケンス解析によって、1例の患者でMEMO1遺伝子のスプライシングドナー配列に変異が同定された<ref name=Iossifov2014><pubmed>25363768</pubmed></ref>。この変異によってMEMO1のスプライシング異常が生じ、その結果48アミノ酸の短いMEMO1が生じるが、この自閉スペクトラム症型MEMO1は、上述のMEMO1遺伝子欠損マウスにおける放射状グリア細胞の表現型（basal processの過剰分岐）をレスキューできないことから、少なくとも放射状グリア細胞では本来の機能を喪失していると考えられる<ref name=Nakagawa2019><pubmed>31277925</pubmed></ref>。また、一部の自閉スペクトラム症例で、大脳皮質の層構造異常が観察されることから<ref name=Stoner2014><pubmed>24670167</pubmed></ref>、放射状グリア細胞の形態的異常とそれに起因する神経細胞層の形成異常が自閉スペクトラム症の病態に関与することが示唆される。