「ニューレキシン」の版間の差分

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<font size="+1">[http://profiles.umassmed.edu/profiles/ProfileDetails.aspx?Person=3324 渡辺 拓也]、[http://researchmap.jp/kennyfutai 二井 健介]</font><br>
''マサチューセッツ州立大学　メディカルスクール''<br>
''マサチューセッツ州立大学　メディカルスクール''<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年6月xx日<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年7月29日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所）
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所）
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英語名：neurexin
英語名：neurexin　英略称：Nrxn


{{box|text=　ニューレキシンはプレシナプスに存在するＩ型膜タンパク質であり、ポストシナプスの膜タンパク質であるNeuroliginとシナプス間隙で結合し、シナプス構築や神経伝達物質の遊離機構などに関わっている。}}
{{box|text=　ニューレキシンは[[シナプス前末端]]に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、[[シナプス後部]]の[[wj:膜タンパク質|膜タンパク質]]である[[ニューロリギン]]（Neuroligin: ニューロリギン）と[[シナプス間隙]]で結合し、シナプス構築や[[神経伝達物質]]の放出機構などに関わっている<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>17275284</pubmed></ref>。多くの[[wj:スプライス変異体|スプライス変異体]]が存在し、[[グルタミン酸]]作動性・[[GABA]]作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている<ref name=ref2><pubmed>16624946</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>18006501</pubmed></ref>。また、[[自閉症]]や[[統合失調症]]の発症に関与していると考えられている<ref name=ref4><pubmed>17034946</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>21424692</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>22405623</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>21477380</pubmed></ref> 。}}


== 歴史 ==
== 歴史 ==
　ニューレキシンが最初に[[wikipedia:jp:クロゴケグモ|クロゴケグモ]]の毒成分である[[α-ラトロトキシン]]の[[受容体]]として発見され、その後、他のニューレキシンが同定された<ref><pubmed>9448462</pubmed></ref>。
[[image:図1NRXNのドメイン構造.jpg|thumb|330px|'''図1．ニューレキシンのドメイン構造'''<br>矢印：選択的スプライシング部位　SP:シグナルペプチド、LNS: laminin, neurexin, sex-hormone binding protein domain、EGF: 上皮成長因子様ドメイン、CHO: 糖鎖結合部位、TM:膜貫通領域、PDZ-BD: PDZドメイン結合部位]]
[[image:図2興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg|thumb|330px|'''図2．興奮性シナプスにおけるニューレキシンとニューロリギンの結合模式図'''<br>ニューレキシンとニューロリギンはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。ニューレキシンとニューロリギンはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]


　ニューレキシン1αが最初にクロゴケグモの毒成分であるα-latrotoxinの受容体として発見され、その後、他のニューレキシンが同定された<ref><pubmed>9448462</pubmed></ref>。
{|width=430px border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" class="wikitable"
|-
| <div class="thumb right" style="width:300px;"><youtube>DuARiSOGy88</youtube></div>
|-
| '''動画. βニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造'''<br>2分子のニューレキシンと2分子のニューロリギンがカルシウム依存的に相互作用する。
|}
 
{{PBB|geneid=9378}}{{PBB|geneid=9379}}{{PBB|geneid=9369}}
 
==サブファミリー==
　哺乳類ではニューレキシンは3つの遺伝子（ニューレキシン1、2、3）から成り、プロモーターの違いから、長鎖のαニューレキシン（上流プロモーター）、短鎖のβニューレキシン（下流プロモーター）の2つのアイソフォームに転写される。従って、3つのαニューレキシン（1α、2α、3α）と3つのβニューレキシン（1β、2β、3β）からなる。
 
　さらに、αニューレキシンは選択的スプライシング部位を5つ[alternative splice site (SS)1から5]、βニューレキシンは2つ（SS4と5）有しており、3000以上のスプライス変異体が存在する<ref name=ref10><pubmed>16794786</pubmed></ref> <ref name=ref1 /> <ref><pubmed>20510934</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>12036300</pubmed></ref>。特にSS4の選択的スプライシングは神経活動によって、調節されている<ref><pubmed>22196734</pubmed></ref>。
 
　[[ショウジョウバエ]]や[[線虫]]、[[wj:ミツバチ|ミツバチ]]、[[wj:アメフラシ|アメフラシ]]などの無脊椎動物においてもαニューレキシン遺伝子が同定されている<ref name=ref11 /> <ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>。また、線虫ではβニューレキシンも同定されている<ref><pubmed>21055481</pubmed></ref>。


== 構造 ==
== 構造 ==
　αニューレキシンは細胞外側に6つの[[LNSドメイン]][laminin, neurexin, sex-hormone binding protein (LNS)ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つの[[上皮成長因子様ドメイン]]（[[epidermal growth factor]]-like domain）を有している。一方、βニューレキシンのLNSドメインは一つである。両ニューレキシンの細胞内C末端領域には[[PDZドメイン]][postsynaptic [[density]] ([[PSD]]) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]結合部位を有する<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 />（図1）。


　ニューレキシンは哺乳類では3種類の遺伝子から成り、それぞれニューレキシン 1、2、3として発現している。さらに、それらの遺伝子から長鎖と短鎖の2つのアイソフォームが発現し、長鎖がα-ニューレキシン、短鎖がβ-ニューレキシンである。従って、3つのα-ニューレキシン（1α、2α、3α）と3つのβ-ニューレキシン（1β、2β、3β）がある。α-ニューレキシンは上流に、β-ニューレキシンは下流にプロモーターが存在している。α-ニューレキシンは6つのLNSドメイン（laminin, Neurexin, sex-hormone binding protein ドメイン）とLNSドメインを隔てる3つの[[EGF]]様ドメイン（[[epidermal growth factor]]-like ドメイン）を有している。一方、β-ニューレキシンのLNSドメインは一つだけである。両ニューレキシンのC末領域はPDZドメインを有している<ref name=ref2><pubmed>17275284</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>16794786</pubmed></ref>。
　βニューレキシン の細胞外構造およびβニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造が明らかとなっている（動画）<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>。


== 分布 ==
== 発現 ==
　ニューレキシンは脳に高レベルで発現しており、[[海馬]]においては細胞種の違いによって異なるアイソフォームの発現が認められている（例えば、海馬[[CA1]][[錐体細胞]]と[[歯状回]]顆粒細胞ではニューレキシン3αの発現が認められないのに対して、介在細胞ではニューレキシン3αが高発現している）<ref name=ref12><pubmed>7695896</pubmed></ref>。また、脳以外の臓器にも発現しており、ニューレキシン1（α, β）と3（α, β）の[[mRNA]]は心臓、肺、腎臓、胎盤にも発現している<ref name=ref20><pubmed>21048075</pubmed></ref> <ref><pubmed>12379233</pubmed></ref>。また、血管においてもニューレキシンの発現が認められている<ref name=ref21><pubmed>19926856</pubmed></ref>。
{| class="wikitable"
|+ 表1．Allen Brain Atlasでの発現パタン
|-
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/79760462 ニューレキシン1]||ニューレキシン2||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/74000492 ニューレキシン3]
|}


　ニューレキシンはほとんどが脳に発現しているが、膵臓、肺、腎臓や血管にも発現している<ref><pubmed>18064415</pubmed></ref> <ref><pubmed>21858769</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>21048075</pubmed></ref>。
== 結合タンパク質 ==
===細胞外ドメイン===
　これまでに5つのタンパク質 [ニューロリギン、[[dystroglycan]]、[[neurexophilins]]、[[Leucine-rich repeat transmembrane neuronal protein]]s ([[LRRTMs]])、[[Cbln]]]が同定されている<ref name=ref13><pubmed>11470830</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>8699246</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>20064387</pubmed></ref> <ref><pubmed>20064388</pubmed></ref> <ref><pubmed>20537373</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>21410790</pubmed></ref> <ref name=ref17 /> <ref name=ref18 /> <ref name=ref19 /> <ref name=ref2 />。


== 機能 ==
　ニューロリギンとの結合において、ニューレキシンのスプライス変異体は、細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが示されており、現在までにSS4の挿入の有無が結合選択性に影響することが報告されている（''[[ニューロリギン]]を参照''）。
 
　βニューレキシン1（4-)（SS4非挿入体）は、splicing site B（SSB）の挿入の有無に関わらずニューロリギン1[NL1(-), NL1A, NL1B, NL1AB]ならびにニューロリギン2[NL2(-)とNL2A]と高親和性に結合するが、βニューレキシン1（4+)（SS4挿入体）のSSB挿入体ニューロリギン1（NL1B, NL1AB）との結合親和性は低い（表1）<ref name=ref17><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>18812509</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref name=ref2 />。一方、αニューレキシンはSS4の有無に関わらずニューロリギン1-SSB挿入体とは結合しないが<ref name=ref17 />、αニューレキシンのLNS6ドメインのみではニューロリギン1-SSB挿入体と結合する<ref name=ref18 />。LRRTMsは、α-，βニューレキシン(4-)とのみ結合する<ref name=ref100><pubmed>20519524</pubmed></ref>。[[Cbln1]]と[[Cbln2]]はα-，βニューレキシン(4+)と結合するが、ニューレキシン(4-)とは結合しない<ref name=ref16 />。


===脳===
　Dystroglycanはα-、βニューレキシンとスプライス変異体依存的に結合する<ref name=ref13 />。また、neurexophilinはαニューレキシンとスプライス変異体非依存的に結合する<ref name=ref14 /> <ref><pubmed>9856994</pubmed></ref>。
　ニューレキシンは哺乳類脳では、4つの細胞外結合パートナー（neuroligin、dystroglycan、neurexophilins、Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins）が存在している。neuroliginはα-ニューレキシン、β-ニューレキシンの両者と[[CA2|Ca2]]+依存性に結合する<ref name=ref2 />。Neuroliginとの結合には、α-ニューレキシンでは6番目のLNSドメインが、β-ニューレキシンでは唯一のLNSドメインが関与している<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref>。Dystroglycanは優先的にα-ニューレキシンとCa2+依存性に結合する。また、neurexophilinは特異的にα-ニューレキシンとCa2+非依存性に結合する<ref name=ref2 />。Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins（LRRTMs）は[[興奮性シナプス]]に局在しており、ニューレキシンと結合し、興奮性シナプスの形成に関与している<ref><pubmed>20064387</pubmed></ref>。


　β-ニューレキシンを過剰発現させた非神経細胞は、共培養した神経細胞において[[GABA作動性]]（抑制性）と[[グルタミン酸]]作動性（興奮性）神経ポストシナプスへの[[分化]]を誘導することから、β-ニューレキシンはシナプス形成の際の細胞と細胞の連結の調節因子として働いているようである<ref name=ref10><pubmed>21394644</pubmed></ref>。
{| class="wikitable"
|+ 表2．ニューレキシンのスプライス変異体と細胞外ドメインを介した結合タンパク質との結合様式<ref name=ref17 /><ref><pubmed>20624592</pubmed></ref><ref><pubmed>20543817</pubmed></ref><ref name=ref100 /><ref name=ref16 /><br>灰色内：結合能の相対的比較
|-
|
| αニューレキシン(+SS4)
| αニューレキシン(-SS4)
| βニューレキシン(+SS4)
| βニューレキシン(-SS4)
|-
| ニューロリギン1(-)
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | +++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン1A
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | +++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン1B
| style="text-align:center" | -
| style="text-align:center" | -
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン1AB
| style="text-align:center" | -
| style="text-align:center" | -
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン2
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン3
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++
|-
| ニューロリギン4
|
|
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | +
|-
| Cbln
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | -
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | -
|-
| LRRTMs
| style="text-align:center" | -
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | -
| style="text-align:center" | +
|-
|}


　β-ニューレキシンknockoutマウスは未だに確立されていない。一方、α-ニューレキシンknockoutマウスは生存可能であるが、周産期に呼吸器病によって死亡する。α-ニューレキシンknockoutマウスは[[GABA]]作動性[[神経終末]]の数を減少させるが、グルタミン酸作動性神経終末には変化を示さない。さらに、α-ニューレキシンknockoutマウスは[[Ca2+チャネル]]の機能低下が原因となり、神経伝達物質遊離の障害を示すことが報告されている。すなわち、α-ニューレキシンは[[抑制性シナプス]]構築に関与し、Ca2+チャネル機能を調節する役割を有している<ref name=ref10 />。
===細胞内ドメイン===


　ニューレキシンはCASKとMint、Veliから成る複合体を介して、シナプス小胞と結合している<ref name=ref10 />。
　細胞内C末端領域のPDZドメイン結合部位を介し、[[シナプトタグミン]]（synaptotagmin）<ref><pubmed>8439414</pubmed></ref>や[[CASK]]<ref><pubmed>8786425</pubmed></ref>などの[[シナプス前]]末端局在タンパク質と結合している。


===血管===
== 機能 ==
　β-ニューレキシンに対する抗体の血管への付加は、[[ノルアドレナリン]]誘導血管収縮を減弱させており、血管平滑筋のβ-ニューレキシンはCa2+チャネル調節因子として血管緊張調整に関与しているようである。また、この抗β-ニューレキシン抗体はFGF-2誘導血管新生を減弱させている。
===神経===
血管においてβ-ニューレキシンは、血管緊張や血管再構築に関与しているようである<ref name=ref10 />。
　ニューレキシンは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用により[[グルタミン酸]]作動性（興奮性）および[[GABA作動性]]（抑制性）シナプスの形成･成熟･機能を制御していると考えられている。


===腎臓===
　ニューレキシンを強制発現させた株化細胞と[[初代培養神経]]細胞を共培養することにより、ニューレキシンがシナプス後部の[[分化]]に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβニューレキシン強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、[[興奮性シナプス]]後部の分化を誘導する。一方、αニューレキシンの強制発現は[[抑制性シナプス]]後部の分化を誘導する<ref><pubmed>15620359</pubmed></ref> <ref name=ref3 /> <ref><pubmed>15837930</pubmed></ref> <ref name=ref19 />。βニューレキシン(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるニューロリギン1/3/4と[[PSD-95]]のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるニューロリギン2と[[gephyrin]]のクラスター形成能には影響しない<ref name=ref2 />。このことから、βニューレキシン のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。
　ニューレキシンは、糸球体足細胞によって得られるスリット膜に発現しており、スリット膜の構成タンパク質であるCD2APと結合している。スリット膜は、糸球体におけるタンパク質通過防止機能を有しており、ニューレキシンはタンパク尿のバリアー機能に関与すると考えられている<ref name=ref3 />。


== スプライシング変異体 ==
　ニューレキシンとニューロリギンをシナプス前･後細胞にそれぞれ強制発現させた機能解析により、αニューレキシン1とニューロリギン2は機能的抑制性シナプス形成に重要であるが、βニューレキシン1とニューロリギン2の組み合わせは重要ではないことが示唆されている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。


　α-ニューレキシンは選択的スプライシング部位を5つ、β-ニューレキシンは2つ有しており、1000以上のスプライス変異体が存在する<ref name=ref4 />。
　以上より、特異的なニューレキシンとニューロリギンの結合の組み合わせが興奮性、抑制性シナプスの仕分けに重要であると考えられている。また、ニューロリギンノックアウトとノックインマウスの解析により、抑制性シナプス前細胞の種類に依存して抑制性シナプスの機能異常が見られることが明らかになっている<ref><pubmed>19889999</pubmed></ref> <ref><pubmed>23583622</pubmed></ref>。これは抑制性細胞の種類によって、発現又は機能しているニューレキシンアイソフォームが異なることを示唆している。


　これらの様々なスプライシング変異体は、細胞―細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが議論されており、現在までにsplice site 4 insert (S4)が結合選択性やシナプス機能を調節していることが報告されている。例えば、S4を有していないβ-ニューレキシン（-S4 β-ニューレキシン）は、splicing site B（SB）の有無に関わらずneuroligin 1（+SB and –SB neuroligin 1）とneuroligin 2（SBを有さない）と高親和性に結合するが、β-ニューレキシンへのS4の付加は、+SB neuroligin 1との結合親和性を低下させる。
　LRRTMはα-， βニューレキシン(4-)と結合し、興奮性シナプス形成を制御している<ref name=ref15 />。


　また、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築に関して、β-ニューレキシンへのsplice site 4 insertの付加（+S4 β-ニューレキシン）は、グルタミン酸作動性神経ポストシナプスタンパク質であるneuroligin 1/3/4とPSD95のクラスタリング能を減少させるが、GABA作動性神経後シナプスタンパク質であるneuroligin 2とgephyrinのクラスタリング能には影響しない。また、neuroligin 2（ほとんどがsplice site B insertを含んでいない：-B neuroligin）は+B neuroliginよりもVGATのクラスタリングを促進する。このように、+S4 β-ニューレキシンと-B neuroliginは共にGABA作動性神経シナプスの分化を促進し、一方で、-S4 β-ニューレキシンと+B neuroligin 1は共にグルタミン酸作動性神経シナプスの分化を促進している。
　αニューレキシンは[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]と共にシナプス伝達物質放出機構を調節することが示唆されている<ref name=ref22><pubmed>12827191</pubmed></ref>。
==== 遺伝子改変マウス ====
=====αニューレキシン1 knockoutマウス=====
:統合失調症患者で認められる[[プレパルスインヒビション]]の低下を示す。海馬において興奮性シナプス伝達障害が認められるが、抑制性シナプス伝達障害はない<ref><pubmed>19822762</pubmed></ref>。αニューレキシン1 ヘテロKOマウスは、新規環境に対する反応性の増加を示し、特に雄性マウスにおいてその行動が認められる<ref><pubmed>22348092</pubmed></ref>。


　チキン交感神経では、+S4ニューレキシンと-S4ニューレキシンの転写産物の比率は、成長や培養実験における成長因子の付加に応じて変化する<ref name=ref2 />。
=====αニューレキシン triple Knockoutマウス=====
:呼吸器系に障害が認められる。KOマウスは[[GABA]]作動性[[神経終末]]の数を減少させるが、グルタミン酸作動性神経終末には変化を示さない。さらに、KOマウスは[[Ca2+チャネル]]の機能低下が原因となり、神経伝達物質放出の障害を示すことが報告されている<ref name=ref22 />。


== ニューレキシン類似タンパク質（CASPRs） ==
===血管===
　βニューレキシンに対する[[wj:抗体|抗体]]の血管への付加は、血管新生を抑制する。また、[[ノルアドレナリン]]誘導血管収縮も減弱させており、[[wj:血管平滑筋|血管平滑筋]]のβニューレキシンはCa<sup>2+</sup>チャネル調節因子として血管緊張調整に関与している<ref name=ref21 /> <ref><pubmed>21394644</pubmed></ref>。αニューレキシンの細胞外ドメインの類似断片は、[[受容体型チロシンキナーゼ]][[Tie2]]を介して血管新生を促進する<ref><pubmed>23485462</pubmed></ref>。


　CASPRs（contactin-associated proteins）はα-ニューレキシンと類似の構造を有するが、α-ニューレキシンが含んでいない細胞外ドメインを有している。ニューレキシンの様に[[細胞接着分子]]として機能しているが、主に、神経細胞とグリア細胞の接着に関与している<ref name=ref10 />。
===腎臓===
　ニューレキシンは、[[wj:糸球体|糸球体]][[wj:足細胞|足細胞]]によって得られる[[wj:スリット膜|スリット膜]]に発現しており、スリット膜の構成タンパク質である[[CD2AP]]と結合している。スリット膜は、糸球体におけるタンパク質通過防止機能を有しており、ニューレキシンはタンパク質尿のバリアー機能に関与すると考えられている<ref name=ref20 />。


== 疾患との関連 ==
== 疾患との関連 ==
===自閉症===
　患者の中にはニューレキシン1と2に変異[ミスセンス変異<ref name=ref4 />, truncating mutation<ref name=ref5 />, [[一塩基多型]]<ref name=ref6 />]を有するものがいる。


　ニューレキシン1遺伝子で7つの点変異と2つのdistinct translocation event、4つのdifferent large-scale deletionが[[自閉症]]患者において発見されている<ref name=ref5 />。
===統合失調症===
 
　ニューレキシン1での変異 [truncating mutation<ref name=ref5 />、[[コピー数変異]]<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />] が統合失調症患者で発見されている。
　ニューレキシン1遺伝子のニューレキシン1βではなく、ニューレキシン1αをコードしている配列における欠失が統合失調症患者において発見されている<ref name=ref5 />。また、nニューレキシン1の遺伝子多型とニコチン依存が関係していることが報告されている<ref><pubmed>20414139</pubmed></ref>。


　また、ニューレキシン2の短縮型変異が自閉症患者において発見されている<ref><pubmed>21424692</pubmed></ref>。
== ニューレキシン類似タンパク質 ==
　[[CASPR]]s（contactin-associated proteins:　ニューレキシン4としても知られている）はαニューレキシンと類似の構造を有するが、αニューレキシンには無い細胞外ドメインを有している。ニューレキシンの様に[[細胞接着分子]]として機能している<ref><pubmed>9786343</pubmed></ref>。また、CASPR1は[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の輸送を調節することが報告されている<ref><pubmed>22223644</pubmed></ref>。また、CASPR2の遺伝子変異は自閉症と関連していると考えられている<ref><pubmed>22365836</pubmed></ref>。


　ニューレキシン3は依存のしやすさと関係していると考えられており、薬物依存や肥満のリスクとニューレキシン3の遺伝子多型が関わっている。さらに、ニューレキシン3の遺伝子多型は衝動性と関係しており、男性にのみこの関係性があることが報告されている<ref><pubmed>21676558</pubmed></ref>。
==関連項目==
*[[ニューロリギン]]
*[[細胞接着因子]]


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==
<references />
<references />

2021年12月15日 (水) 20:58時点における最新版

渡辺 拓也、二井 健介
マサチューセッツ州立大学　メディカルスクール
DOI：10.14931/bsd.3927　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年7月29日
担当編集委員：林 康紀（独立行政法人理化学研究所）

英語名：neurexin　英略称：Nrxn

　ニューレキシンはシナプス前末端に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、シナプス後部の膜タンパク質であるニューロリギン（Neuroligin: ニューロリギン）とシナプス間隙で結合し、シナプス構築や神経伝達物質の放出機構などに関わっている[1][2]。多くのスプライス変異体が存在し、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている[3] [4]。また、自閉症や統合失調症の発症に関与していると考えられている[5] [6] [7] [8] [9] 。

歴史

　ニューレキシンが最初にクロゴケグモの毒成分であるα-ラトロトキシンの受容体として発見され、その後、他のニューレキシンが同定された[10]。

図1．ニューレキシンのドメイン構造
矢印：選択的スプライシング部位　SP:シグナルペプチド、LNS: laminin, neurexin, sex-hormone binding protein domain、EGF: 上皮成長因子様ドメイン、CHO: 糖鎖結合部位、TM:膜貫通領域、PDZ-BD: PDZドメイン結合部位
図2．興奮性シナプスにおけるニューレキシンとニューロリギンの結合模式図
ニューレキシンとニューロリギンはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。ニューレキシンとニューロリギンはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。
動画. βニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造
2分子のニューレキシンと2分子のニューロリギンがカルシウム依存的に相互作用する。
Neurexin 1
ニューレキシンLNSドメイン(PDB1c4r​に基づく)。
Identifiers
Symbols NRXN1; Hs.22998; PTHSL2; SCZD17
External IDs OMIM: 600565 HomoloGene: 21005 GeneCards: NRXN1 Gene
RNA expression pattern
PBB GE NRXN1 209914 s at tn.png
PBB GE NRXN1 209915 s at tn.png
PBB GE NRXN1 216096 s at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 9378 18189
Ensembl ENSG00000179915 ENSMUSG00000024109
UniProt P58400 Q9CS84
RefSeq (mRNA) NM_001135659 NM_020252
RefSeq (protein) NP_001129131 NP_064648
Location (UCSC) Chr 2:
50.15 – 51.26 Mb		 Chr 17:
90.03 – 91.09 Mb
PubMed search [1] [2]
Neurexin 2
Identifiers
Symbols NRXN2; FLJ40892; KIAA0921
External IDs OMIM: 600566 MGI: 1096362 HomoloGene: 86984 GeneCards: NRXN2 Gene
RNA expression pattern
PBB GE NRXN2 209982 s at tn.png
PBB GE NRXN2 209983 s at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 9379 18190
Ensembl ENSG00000110076 ENSMUSG00000033768
UniProt P58401 E9PUM9
RefSeq (mRNA) NM_015080 NM_001205234
RefSeq (protein) NP_055895 NP_001192163
Location (UCSC) Chr 11:
64.37 – 64.49 Mb		 Chr 19:
6.42 – 6.54 Mb
PubMed search [3] [4]
Neurexin 3
Identifiers
Symbols NRXN3; C14orf60
External IDs OMIM: 600567 MGI: 1096389 HomoloGene: 88711 GeneCards: NRXN3 Gene
RNA expression pattern
PBB GE NRXN3 205795 at tn.png
PBB GE NRXN3 215021 s at tn.png
PBB GE NRXN3 215020 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 9369 18191
Ensembl ENSG00000021645 ENSMUSG00000066392
UniProt Q9HDB5 n/a
RefSeq (mRNA) NM_001105250 NM_172544
RefSeq (protein) NP_001098720 NP_766132
Location (UCSC) Chr 14:
78.71 – 80.33 Mb		 Chr 12:
89.31 – 90.74 Mb
PubMed search [5] [6]

サブファミリー

　哺乳類ではニューレキシンは3つの遺伝子（ニューレキシン1、2、3）から成り、プロモーターの違いから、長鎖のαニューレキシン（上流プロモーター）、短鎖のβニューレキシン（下流プロモーター）の2つのアイソフォームに転写される。従って、3つのαニューレキシン（1α、2α、3α）と3つのβニューレキシン（1β、2β、3β）からなる。

　さらに、αニューレキシンは選択的スプライシング部位を5つ[alternative splice site (SS)1から5]、βニューレキシンは2つ（SS4と5）有しており、3000以上のスプライス変異体が存在する[11] [1] [12] [13]。特にSS4の選択的スプライシングは神経活動によって、調節されている[14]。

　ショウジョウバエや線虫、ミツバチ、アメフラシなどの無脊椎動物においてもαニューレキシン遺伝子が同定されている[13] [15] [16]。また、線虫ではβニューレキシンも同定されている[17]。

構造

　αニューレキシンは細胞外側に6つのLNSドメイン[laminin, neurexin, sex-hormone binding protein (LNS)ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つの上皮成長因子様ドメイン（epidermal growth factor-like domain）を有している。一方、βニューレキシンのLNSドメインは一つである。両ニューレキシンの細胞内C末端領域にはPDZドメイン[postsynaptic density (PSD) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]結合部位を有する[2] [11]（図1）。

　βニューレキシン の細胞外構造およびβニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造が明らかとなっている（動画）[18]。

発現

　ニューレキシンは脳に高レベルで発現しており、海馬においては細胞種の違いによって異なるアイソフォームの発現が認められている（例えば、海馬CA1錐体細胞と歯状回顆粒細胞ではニューレキシン3αの発現が認められないのに対して、介在細胞ではニューレキシン3αが高発現している）[19]。また、脳以外の臓器にも発現しており、ニューレキシン1（α, β）と3（α, β）のmRNAは心臓、肺、腎臓、胎盤にも発現している[20] [21]。また、血管においてもニューレキシンの発現が認められている[22]。

表1．Allen Brain Atlasでの発現パタン
ニューレキシン1 ニューレキシン2 ニューレキシン3

結合タンパク質

細胞外ドメイン

　これまでに5つのタンパク質 [ニューロリギン、dystroglycan、neurexophilins、Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins (LRRTMs)、Cbln]が同定されている[23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [3]。

　ニューロリギンとの結合において、ニューレキシンのスプライス変異体は、細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが示されており、現在までにSS4の挿入の有無が結合選択性に影響することが報告されている（ニューロリギンを参照）。

　βニューレキシン1（4-)（SS4非挿入体）は、splicing site B（SSB）の挿入の有無に関わらずニューロリギン1[NL1(-), NL1A, NL1B, NL1AB]ならびにニューロリギン2[NL2(-)とNL2A]と高親和性に結合するが、βニューレキシン1（4+)（SS4挿入体）のSSB挿入体ニューロリギン1（NL1B, NL1AB）との結合親和性は低い（表1）[29] [30] [31] [3]。一方、αニューレキシンはSS4の有無に関わらずニューロリギン1-SSB挿入体とは結合しないが[29]、αニューレキシンのLNS6ドメインのみではニューロリギン1-SSB挿入体と結合する[30]。LRRTMsは、α-，βニューレキシン(4-)とのみ結合する[32]。Cbln1とCbln2はα-，βニューレキシン(4+)と結合するが、ニューレキシン(4-)とは結合しない[28]。

　Dystroglycanはα-、βニューレキシンとスプライス変異体依存的に結合する[23]。また、neurexophilinはαニューレキシンとスプライス変異体非依存的に結合する[24] [33]。

表2．ニューレキシンのスプライス変異体と細胞外ドメインを介した結合タンパク質との結合様式[29][34][35][32][28]
灰色内：結合能の相対的比較
αニューレキシン(+SS4) αニューレキシン(-SS4) βニューレキシン(+SS4) βニューレキシン(-SS4)
ニューロリギン1(-) + + +++ ++++
ニューロリギン1A + + +++ ++++
ニューロリギン1B - - ++ ++++
ニューロリギン1AB - - ++ ++++
ニューロリギン2 + + ++ ++++
ニューロリギン3 + + + ++
ニューロリギン4 +
Cbln + - + -
LRRTMs - + - +

細胞内ドメイン

　細胞内C末端領域のPDZドメイン結合部位を介し、シナプトタグミン（synaptotagmin）[36]やCASK[37]などのシナプス前末端局在タンパク質と結合している。

機能

神経

　ニューレキシンは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用によりグルタミン酸作動性（興奮性）およびGABA作動性（抑制性）シナプスの形成･成熟･機能を制御していると考えられている。

　ニューレキシンを強制発現させた株化細胞と初代培養神経細胞を共培養することにより、ニューレキシンがシナプス後部の分化に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβニューレキシン強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、興奮性シナプス後部の分化を誘導する。一方、αニューレキシンの強制発現は抑制性シナプス後部の分化を誘導する[38] [4] [39] [31]。βニューレキシン(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるニューロリギン1/3/4とPSD-95のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるニューロリギン2とgephyrinのクラスター形成能には影響しない[3]。このことから、βニューレキシン のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。

　ニューレキシンとニューロリギンをシナプス前･後細胞にそれぞれ強制発現させた機能解析により、αニューレキシン1とニューロリギン2は機能的抑制性シナプス形成に重要であるが、βニューレキシン1とニューロリギン2の組み合わせは重要ではないことが示唆されている[40]。

　以上より、特異的なニューレキシンとニューロリギンの結合の組み合わせが興奮性、抑制性シナプスの仕分けに重要であると考えられている。また、ニューロリギンノックアウトとノックインマウスの解析により、抑制性シナプス前細胞の種類に依存して抑制性シナプスの機能異常が見られることが明らかになっている[41] [42]。これは抑制性細胞の種類によって、発現又は機能しているニューレキシンアイソフォームが異なることを示唆している。

　LRRTMはα-， βニューレキシン(4-)と結合し、興奮性シナプス形成を制御している[25]。

　αニューレキシンはCa2+チャネルと共にシナプス伝達物質放出機構を調節することが示唆されている[43]。

遺伝子改変マウス

αニューレキシン1 knockoutマウス
統合失調症患者で認められるプレパルスインヒビションの低下を示す。海馬において興奮性シナプス伝達障害が認められるが、抑制性シナプス伝達障害はない[44]。αニューレキシン1 ヘテロKOマウスは、新規環境に対する反応性の増加を示し、特に雄性マウスにおいてその行動が認められる[45]。
αニューレキシン triple Knockoutマウス
呼吸器系に障害が認められる。KOマウスはGABA作動性神経終末の数を減少させるが、グルタミン酸作動性神経終末には変化を示さない。さらに、KOマウスはCa2+チャネルの機能低下が原因となり、神経伝達物質放出の障害を示すことが報告されている[43]。

血管

　βニューレキシンに対する抗体の血管への付加は、血管新生を抑制する。また、ノルアドレナリン誘導血管収縮も減弱させており、血管平滑筋のβニューレキシンはCa2+チャネル調節因子として血管緊張調整に関与している[22] [46]。αニューレキシンの細胞外ドメインの類似断片は、受容体型チロシンキナーゼTie2を介して血管新生を促進する[47]。

腎臓

　ニューレキシンは、糸球体足細胞によって得られるスリット膜に発現しており、スリット膜の構成タンパク質であるCD2APと結合している。スリット膜は、糸球体におけるタンパク質通過防止機能を有しており、ニューレキシンはタンパク質尿のバリアー機能に関与すると考えられている[20]。

疾患との関連

自閉症

　患者の中にはニューレキシン1と2に変異[ミスセンス変異[5], truncating mutation[6], 一塩基多型[7]]を有するものがいる。

統合失調症

　ニューレキシン1での変異 [truncating mutation[6]、コピー数変異[8] [9]] が統合失調症患者で発見されている。

ニューレキシン類似タンパク質

　CASPRs（contactin-associated proteins:　ニューレキシン4としても知られている）はαニューレキシンと類似の構造を有するが、αニューレキシンには無い細胞外ドメインを有している。ニューレキシンの様に細胞接着分子として機能している[48]。また、CASPR1はAMPA型グルタミン酸受容体の輸送を調節することが報告されている[49]。また、CASPR2の遺伝子変異は自閉症と関連していると考えられている[50]。

関連項目

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