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== 脳内発現 == | == 脳内発現 == | ||
[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する<ref><pubmed>18698599</pubmed></ref>。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する<ref | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する<ref name=ref12><pubmed>18698599</pubmed></ref>。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する<ref name=ref12></ref>。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する<ref name=ref12></ref>。 | ||
== 生理機能 == | == 生理機能 == | ||
動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる<small>D</small>-セリンの約90％の合成を担っている<ref><pubmed>19118183</pubmed></ref><ref><pubmed>19065142</pubmed></ref>。SRのセリンラセミ化反応により産生される <small>D</small>-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。 | 動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる<small>D</small>-セリンの約90％の合成を担っている<ref name=ref14><pubmed>19118183</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>19065142</pubmed></ref>。SRのセリンラセミ化反応により産生される <small>D</small>-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。 | ||
アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる<ref><pubmed>16713567</pubmed></ref>。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している<ref><pubmed>20075918</pubmed></ref>。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。 | アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる<ref><pubmed>16713567</pubmed></ref>。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している<ref><pubmed>20075918</pubmed></ref>。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。 | ||
NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す<ref><pubmed>7790891</pubmed></ref>。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない<ref><pubmed>14638938</pubmed></ref>。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。 | NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す<ref><pubmed>7790891</pubmed></ref>。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない<ref><pubmed>14638938</pubmed></ref>。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。 | ||
現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない<ref | 現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない<ref name=ref15></ref>。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β<sub>1-42</sub>（Aβ<sub>1-42</sub>）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている<ref name=ref14></ref></ref><ref><pubmed>20107067</pubmed></ref>。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている<ref name=ref115></ref><ref><pubmed>19483194</pubmed></ref>。 | ||
== 関連項目 == | == 関連項目 == | ||