「グルタミン酸受容体相互作用タンパク質」の版間の差分

　GRIP1は、1997年にDongらによって初めて同定されたAMPA受容体結合タンパク質であり<ref name=Dong1997><pubmed>9069286</pubmed></ref> (Dong et al., 1997)、その後の研究でGRIP1と高い相同性を有するGRIP2がクローニングされた<ref name=Dong1999><pubmed>10436050</pubmed></ref> (Dong et al., 1999)。またそのスプライシングバリアントとしてABP (AMPA receptor-binding protein) が報告された<ref name=Wyszynski1999><pubmed>10414981</pubmed></ref>(Wyszynski et al., 1999)<ref group="注釈1">ABPはGRIP2のスプライシングバリアントの一部を指す歴史的名称であり、文献によってはABP/GRIP2と併記、もしくはGRIP2をABP (ABP-L)と呼称することもある</ref>。現在では、これらはGRIPファミリーに属する多PDZドメイン足場タンパク質群として理解されている。

　GRIP1, GRIP2はいずれも7つのPDZドメインを持つ（'''図1'''）。これらのドメインを介して他のシナプス構成因子や足場タンパクとの複合体を形成する。現在までのところ、GRIP全長のX線結晶構造は未報告である。一方、PDZドメイン断片（例：PDZ12タンデム）については結晶構造解析の報告があるが、GRIP PDZドメインとGluA2/3 C末端との高解像度X線結晶構造は報告されていない。

　最も広く研究されているサブタイプで、AMPA型グルタミン酸受容体の輸送と固定に特に重要な働きを持つ。さらに計5つのスプライシングバリアント（GRIP1a-e）の存在が報告される(Yamazaki et al., 2001)<ref name=Yamazaki2001><pubmed>11343831</pubmed></ref>(Charych et al., 2004)<ref name=Charych2004><pubmed>15201281</pubmed></ref>(Charych 2006)<ref name=Charych2006><pubmed>16539677</pubmed></ref>。

　GRIP1と高い相同性を持ち、類似の機能を果たすと考えられている。スプライシングバリアントとしてABP-L, pABP-L, ABP-Sの存在が報告される(Wyszynski et al., 1999)<ref name=Wyszynski1999 />(DeSouza et al., 2002)<ref name=DeSouza2002><pubmed>11978826</pubmed></ref>。

　GRIPは中枢神経系において広く発現しており、特に海馬、大脳皮質、嗅球で高い発現がみられる(Dong et al., 1999)<ref name=Dong1999 />（Wyszynski et al., 1998）。細胞レベルでは、（GRIP1は）大脳皮質の錐体細胞、海馬CA1錐体細胞、小脳のプルキンエ細胞において高い発現が確認されている。細胞内では、主に細胞体-樹状突起、シナプス後膜近傍の樹状突起スパインに局在し、AMPARと共局在する(Dong et al., 1999)<ref name=Dong1999 />(Wyszynski et al., 1999)<ref name=Wyszynski1999 />。

　特に樹状突起スパインにおいては、N末端にパルミトイル化配列をもつGRIP1bおよびpABP-Lが、パルミトイル化を介して高い割合で局在すると考えられている(DeSouza et al., 2002)<ref name=DeSouza2002 />。

　これまでに報告されているGRIP結合タンパクの多くはPDZドメインを介して結合する。GRIPが認識するリガンドの多くはclassⅡ型（–X–Φ–X–Φ）に分類されるC末端配列を有するが、非典型的配列を認識するケースも報告されている<ref group="注釈2">PDZの項目参照。PDZドメインは一般に結合タンパクのC末端配列を介して相互作用し、その配列に基づいてclassⅠ～Ⅲに分類される。classⅡはC末端配列が–X–Φ–X–Φ（Xは任意のアミノ酸、Φは疎水性アミノ酸）であるタンパクと結合する傾向を示す。</ref>※。

=== GRIP1結合タンパク ===

! PDZドメイン !! 結合タンパク !! 結合タンパクのC末端配列 !! 参考文献

| PDZ1-3 || Fras1 || G-T-E-V || Takamiya et al., 2004<ref name=Takamiya2004><pubmed>14745449</pubmed></ref>

| PDZ6 || EphB2 || S-V-E-V || Torres et al., 1998<ref name=Torres1998><pubmed>9883725</pubmed></ref>

| PDZ6 || EphA7 || G-I-Q-V || Torres et al., 1998<ref name=Torres1998 />

| PDZ6 || EphrinB1 || Y-Y-K-V || Brückner K et al., 1999<ref name=Bruckner1999><pubmed>10197531</pubmed></ref>

| PDZ6 || Liprin-α || T-Y-S-C || Wyszynski et al., 2002<ref name=Wyszynski2002><pubmed>11931742</pubmed></ref>

| PDZ7 || GRASP-1<br />NG2 || Q-Y-W-V || Feng et al., 2002<ref name=Feng2002><pubmed>12194982</pubmed></ref><br />Stegmüller et al., 2003<ref name=Stegmuller2003><pubmed>12454018</pubmed></ref>

=== GRIP2結合タンパク ===

　AMPA型グルタミン酸受容体サブユニットGluA2/3 (Dong et al., 1999)<ref name=Dong1999 />、ephrinB (Brückner et al., 1999)<ref name=Bruckner1999 />系タンパク、GRASP-1(Ye et al., 2000)<ref name=Ye2000><pubmed>10896164</pubmed></ref>、NG2(Stegmüller et al., 2003)<ref name=Stegmuller2003 />等との相互作用が報告されており、GRIP1のホモログとして類似の足場機能を担うと考えられている。ただし、これらのタンパクとの相互作用に関して、GRIP1との機能分担の詳細は明らかにされていない。

[[ファイル:Midorikawa GRIP Fig2.jpg|サムネイル|'''図2. GRIP1によるAMPA受容体のシナプスへの輸送及びアンカリング制御'''<br>文献<ref name=Bissen2019><pubmed>30937469</pubmed></ref>を参考に再構成。]]

==== シナプス後膜へのAMPA受容体の輸送及びアンカリング====

　GRIP1はGluA2/3のC末端PDZ結合配列への結合を介し、他のGRIP結合タンパクと協調してAMPA受容体の輸送およびシナプス後膜局在を制御する('''図2''')<br>

* MAP1Bとの相互作用は微小管依存的なAMPA受容体輸送の調節に関与する'''(a)''' <ref name=Palenzuela2017><pubmed>28904092</pubmed></ref> (Palenzuela et al., 2017)。<br>

* Kinesin-1（KIF5）との直接結合はAMPA受容体の樹状突起方向への選択的輸送に寄与する'''(b)''' <ref name=Setou2002><pubmed>11986669</pubmed></ref> (Setou et al., 2002)。<br>

* GRIP1のThr956リン酸化はGluA2との結合を低下させ、AMPA受容体の動的再分布に関与する'''(c)''' <ref name=Geiger2014><pubmed>24576423</pubmed></ref> (Geiger et al., 2014)。<br>

* GRIP1はLiprin-αとの結合等を介し、AMPA受容体のシナプス後膜での安定化に寄与する'''(d)''' <ref name=Wyszynski2002 /> (Wyszinski et al., 2002)。<br>

* ephrinB2およびephrinB3はGRIP1とPDZ依存的に結合し、AMPA受容体の表面安定化に関与する。ephrinB2は主にスパインに、ephrinB3は樹状突起シャフトに多く分布することから、それぞれの部位でAMPA受容体安定化を担う可能性が示唆されている'''(e,f)'''。<br>

==== GRIP–PICK1競合によるAMPA受容体の内在化制御とシナプス可塑性 ====

　GRIPは同じくPDZドメインをもつPICK1との競合的相互作用により、AMPA受容体の内在化およびリサイクリングへの分子スイッチとして機能する。これによりLTDを代表とするシナプス可塑性機構の制御を担っている(Chung et al., 2000; Perez et al., 2001; Lu et al., 2005; Steinberg et al., 2006; Takamiya et al., 2008; Mao et al., 2010)<ref name=Chung2000><pubmed>11007883</pubmed></ref><ref name=Perez2001><pubmed>11466413</pubmed></ref><ref name=Lu2005><pubmed>16055066</pubmed></ref><ref name=Steinberg2006><pubmed>16543136</pubmed></ref><ref name=Takamiya2008><pubmed>18509036</pubmed></ref><ref name=Mao2010><pubmed>20956313</pubmed></ref>。小脳プルキンエ細胞におけるGRIPおよびPICK1を介したLTD分子機構を図3に示す。

定常時には、GRIPを足場としてAMPA受容体は樹状突起スパインに安定化されている。<br>

LTD誘発刺激によりmGluR1活性化および電位依存性カルシウムチャンネル(VDCC)からのCa²⁺流入を介して細胞内Ca²⁺濃度が上昇し、PKCαが活性化される。<br>

リン酸化GluA2はPICK1と結合し、クラスリン依存性エンドサイトーシスを介して細胞内へ取り込まれる。<br>

その結果、スパインにおけるAMPA受容体発現が減少し、LTDが発現する。また、エンドサイトーシス後のAMPA受容体のリサイクリング過程には、GRIP1がExocyst構成因子Sec8と相互作用し、リサイクリングエンドソームを介した受容体再輸送に関与することが報告されている<ref name=Mao2010 />（Mao et al., 2010）。

　GRIP1はPDZ1–3タンデムドメインを介してFras1のC末端配列に結合し、Fras1の基底膜側への輸送および分泌を制御する。分泌されたFras1はFrem1やFrem2などと巨大な細胞外マトリクス複合体を形成し、特に胚発生期における表皮と真皮の接着を安定化する（Takamiya et al., 2004）<ref name=Takamiya2004 />。このことから、GRIP1は神経系における受容体輸送のみならず、上皮組織の形態形成にも重要な役割を果たすことが示されている。その他GRIP1ノックアウトマウスの解析から、腎臓の形成初期にも重要な働きを担っていることが示されている。

　GRIP1の機能獲得型変異が自閉スペクトラム症（ASD）患者で報告されており、AMPAR輸送異常を介した神経発達障害への関与が示唆されている（Mejias et al., 2011）<ref name=Mejias2011><pubmed>21383172</pubmed></ref>。さらに、GRIP1欠損マウスではFras1の基底膜側への輸送障害により表皮と真皮の接着が維持できず、Frasier症候群様の表現型を示すことが報告されている（Takamiya et al., 2004）<ref name=Takamiya2004 />。ヒトにおいてもGRIP1変異がFrasier症候群の原因となることが示されており、GRIP1はその原因遺伝子の一つとされている。