脳科学辞典

グルタミン酸受容体相互作用タンパク質


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緑川 良介、髙宮 考悟
宮崎大学医学部　機能制御学講座　統合生理学分野
DOI：10.14931/bsd.11505　原稿受付日：2026年3月5日　原稿完成日：2026年5月9日
担当編集委員：和田 圭司（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）

英：glutamate receptor interacting protein
英略語：GRIP

　GRIPは、多PDZドメインを有する足場タンパク質群であり、AMPA型グルタミン酸受容体の局在や輸送を制御することで興奮性シナプスの機能と可塑性に寄与する。哺乳類ではGRIP1とGRIP2の2つの相同タンパク質が知られる。

グルタミン酸受容体相互作用タンパク質とは

　グルタミン酸受容体相互作用タンパク質1 (glutamate receptor interacting protein 1, GRIP1)は、1997年にDongらによって初めて同定されたAMPA型グルタミン酸受容体結合タンパク質であり[1]、その後GRIP1と高い相同性を有するGRIP2がクローニングされた[2]。またそのスプライシングバリアントとしてAMPA receptor-binding protein (ABP) が報告された[3][注釈1 1]。現在では、これらはGRIPファミリーに属する多PDZドメイン足場タンパク質群として理解されている。

　現在では、これらはGRIPファミリーに属する多PDZドメイン足場タンパク質群として理解されている。GRIPは、シナプス後膜においてAMPA型グルタミン酸受容体の局在や安定化に寄与し、記憶・学習を支える長期増強（LTP）や長期抑圧（LTD）といった可塑性機構に関与する。また、Protein Interacting with C Kinase 1 (PICK1)や他のPDZタンパク質と相互作用しながら、受容体のトラフィッキングや分解、リサイクリングの制御にも関わる。GRIPファミリーは、PDZドメインを介してシナプス受容体複合体を組織化する代表的な足場タンパク質として広く研究されている。

  1. ↑ ABPはGRIP2のスプライシングバリアントの一部を指す歴史的名称であり、文献によってはABP/GRIP2と併記、もしくはGRIP2をABP (ABP-L)と呼称することもある
 
図1: GRIP1, GRIP2, ABPの構造
GRIP1およびGRIP2はそれぞれ7個のPDZドメインをもち、N末端側から順に番号が付けられる。
ABPはGRIP2遺伝子座由来のスプライシングバリアントの一つであり、N末端領域の一部およびPDZ7ドメインを欠く短縮型として報告されている。

構造

　GRIP1, GRIP2はいずれも7つのPDZドメインを持つ（図1）。これらのドメインを介して他のシナプス構成因子や足場タンパク質との複合体を形成する。現在までのところ、GRIP全長のX線結晶構造は未報告である。一方、PDZドメイン断片（例：PDZ12タンデム）については結晶構造解析の報告があるが、GRIP PDZドメインとAMPA型グルタミン酸受容体サブユニットGluA2/3 C末端との高解像度X線結晶構造は報告されていない。

サブファミリー

　GRIPには主に以下の2つのサブタイプが存在する。

GRIP1

　最も広く研究されているサブタイプで、AMPA型グルタミン酸受容体の輸送と固定に特に重要な働きを持つ。さらに計5つのスプライシングバリアント（GRIP1a-e）の存在が報告される[4][5][6]。

GRIP2/ABP

　GRIP1と高い相同性を持ち、類似の機能を果たすと考えられている。スプライシングバリアントとしてABP-L, pABP-L, ABP-Sの存在が報告される[3][7]。

発現

　GRIPは中枢神経系において広く発現しており、特に海馬、大脳皮質、嗅球で高い発現がみられる[2][3]。細胞レベルでは、GRIP1は大脳皮質の錐体細胞、海馬CA1錐体細胞、小脳のプルキンエ細胞において高い発現が確認されている。細胞内では、主に細胞体-樹状突起、シナプス後膜近傍の樹状突起スパインに局在し、AMPA型グルタミン酸受容体と共局在する[2][3]。

　特に樹状突起スパインにおいては、N末端にパルミトイル化配列をもつGRIP1bおよびpABP-Lが、パルミトイル化を介して高い割合で局在すると考えられている[7]。

GRIP結合タンパク質

　これまでに報告されているGRIP結合タンパク質の多くはPDZドメインを介して結合する。GRIPが認識するリガンドの多くはclass II型（–X–Φ–X–Φ. Xは任意のアミノ酸、Φは疎水性アミノ酸）に分類されるC末端配列を有するが、非典型的配列を認識するケースも報告されている[注釈2 1]。

  1. ↑ PDZの項目参照。PDZドメインは一般に結合タンパク質のC末端配列を介して相互作用し、その配列に基づいてclass I～IIIに分類される。class IIはC末端配列が–X–Φ–X–Φであるタンパク質と結合する傾向を示す。

GRIP1結合タンパク質

　これまでに報告されている、GRIP1の各PDZドメインに結合する代表的なタンパク質を以下に示す。

PDZドメイン 結合タンパク質 結合タンパク質のC末端配列 参考文献
PDZ1-3 Fras1 G-T-E-V [8]
PDZ4-5 GluA2, GluA3 (short form) S-V-K-I [1]
PDZ6 EphB2 S-V-E-V [9]
PDZ6 EphA7 G-I-Q-V [9]
PDZ6 EphrinB1 Y-Y-K-V [10]
PDZ6 Liprin-α T-Y-S-C [11]
PDZ7 GRASP-1
NG2		 Q-Y-W-V [12]
[13]

文献[14]を参考に再構成。

GRIP2結合タンパク質

　AMPA型グルタミン酸受容体サブユニットGluA2/3[2]、ephrinB[10]系タンパク質、GRASP-1[15]、NG2[13]等との相互作用が報告されており、GRIP1のホモログとして類似の足場機能を担うと考えられている。ただし、これらのタンパク質との相互作用に関して、GRIP1との機能分担の詳細は明らかにされていない。

 
図2. GRIP1によるAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスへの輸送及びアンカリング制御
文献[16]を参考に再構成。

機能

タンパク質機能

シナプス後膜へのAMPA型グルタミン酸受容体の輸送及びアンカリング

　GRIP1はGluA2/3のC末端PDZ結合配列への結合を介し、他のGRIP結合タンパク質と協調してAMPA型グルタミン酸受容体の輸送およびシナプス後膜局在を制御する(図2)

  • MAP1Bとの相互作用は微小管依存的なAMPA型グルタミン酸受容体輸送の調節に関与する(a) [17] (Palenzuela et al., 2017)。
  • Kinesin-1（KIF5）との直接結合はAMPA型グルタミン酸受容体の樹状突起方向への選択的輸送に寄与する(b) [18]。
  • GRIP1のThr956リン酸化はGluA2との結合を低下させ、AMPA型グルタミン酸受容体の動的再分布に関与する(c) [19] (Geiger et al., 2014)。
  • GRIP1はLiprin-αとの結合等を介し、AMPA型グルタミン酸受容体のシナプス後膜での安定化に寄与する(d) [11]。
  • ephrinB2およびephrinB3はGRIP1とPDZ依存的に結合し、AMPA型グルタミン酸受容体の表面安定化に関与する。ephrinB2は主にスパインに、ephrinB3は樹状突起シャフトに多く分布することから、それぞれの部位でAMPA型グルタミン酸受容体安定化を担う可能性が示唆されている(e,f)。[10][20][21]
 
図3：GRIP, PICK1を介した小脳プルキンエ細胞におけるLTD分子機構

GRIP–PICK1競合によるAMPA型グルタミン酸受容体の内在化制御とシナプス可塑性

　GRIPは同じくPDZドメインをもつPICK1との競合的相互作用により、AMPA型グルタミン酸受容体の内在化およびリサイクリングへの分子スイッチとして機能する。これによりLTDを代表とするシナプス可塑性機構の制御を担っている[22][23][24][25][26][27]。小脳プルキンエ細胞におけるGRIPおよびPICK1を介したLTD分子機構を図3に示す。

定常時には、GRIPを足場としてAMPA型グルタミン酸受容体は樹状突起スパインに安定化されている。
↓
LTD誘発刺激によりmGluR1活性化および電位依存性カルシウムチャンネル(VDCC)からのCa²⁺流入を介して細胞内Ca²⁺濃度が上昇し、タンパク質キナーゼCα (protein kinase Cα, PKCα)が活性化される。
↓
PICK1は活性型PKCαと結合し、活性型PKCαをGluA2近傍へリクルートする。
↓
PKCαはGluA2のSer880をリン酸化し、これによりGRIPとの結合が低下する。
↓
リン酸化GluA2はPICK1と結合し、クラスリン依存性エンドサイトーシスを介して細胞内へ取り込まれる。
↓
その結果、スパインにおけるAMPA型グルタミン酸受容体発現が減少し、LTDが発現する。また、エンドサイトーシス後のAMPA型グルタミン酸受容体のリサイクリング過程には、GRIP1がエクソシスト構成因子Sec8と相互作用し、リサイクリングエンドソームを介した受容体再輸送に関与することが報告されている[27]。

上皮細胞におけるFras1輸送の制御

　GRIP1はPDZ1–3タンデムドメインを介してFras1のC末端配列に結合し、Fras1の基底膜側への輸送および分泌を制御する。分泌されたFras1はFrem1やFrem2などと巨大な細胞外マトリクス複合体を形成し、特に胚発生期における表皮と真皮の接着を安定化する[8]。このことから、GRIP1は神経系における受容体輸送のみならず、上皮組織の形態形成にも重要な役割を果たすことが示されている。その他GRIP1ノックアウトマウスの解析から、腎臓の形成初期にも重要な働きを担っていることが示されている。

個体での機能

　GRIPファミリーは小脳プルキンエ細胞におけるLTD発現に必須であることが示されており[26]、さらにGRIP1条件付きノックアウトマウスでは海馬シナプス可塑性異常とともに学習・記憶障害が認められる[28]。これらの知見は、GRIPが個体レベルの神経機能に重要な役割を果たすことを示している。

疾患との関わり

　GRIP1の機能獲得型変異が自閉スペクトラム症（ASD）患者で報告されており、AMPA型グルタミン酸受容体輸送異常を介した神経発達障害への関与が示唆されている[29]。さらに、GRIP1欠損マウスではFras1の基底膜側への輸送障害により表皮と真皮の接着が維持できず、Frasier症候群様の表現型を示すことが報告されている[8]。ヒトにおいてもGRIP1変異がFrasier症候群の原因となることが示されており、GRIP1はその原因遺伝子の一つとされている。

参考文献

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