脳科学辞典

クラステリン

2026年10月13日 (火) 23:34時点におけるWikiSysop (トーク | 投稿記録)による版 (→発現と調節)

クラステリン

著者：板倉英祐

英語名：Clusterin
分子略称：CLU
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI）

　クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。

歴史的背景

　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された[1]

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された：

  • ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌糖タンパク質である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）[2]
  • 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）[3]
  • 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）[4]
  • 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）[5]

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された[6]。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、スモールヒートショックタンパク質（sHSP）と酷似した分子シャペロン活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された[7]。

構造

一次構造と翻訳後修飾

　ヒトのクラステリン遺伝子は第8染色体短腕（8p21-p12）に位置し、9個のエクソンから構成される[8]。クラステリンは、N末端に22アミノ酸のシグナルペプチドを含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される[9]（図1）。

  1. 小胞体（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内ジスルフィド結合が形成される（ゴルジ体で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
  2. ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様プロテアーゼによりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
  3. 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。

立体構造とシャペロン活性部位

　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンはコイルドコイルドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された[9]（図2）。

　また、分子内に複数の両親媒性αヘリックスと、きわめて柔軟な天然変性領域とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない[9]。

発現と調節

　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に脳、肝臓、肺、精巣、膵臓などで発現が高く[10][11]、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

分子機能

細胞外シャペロン機能（Holdase活性）

　クラステリンの最も特徴的な機能は、ATP非依存的に作用する細胞外分子シャペロン活性である[7][12][13][14]。

  • 凝集抑制：熱や化学的還元、酸化ストレス等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿やアミロイド線維の形成を抑制する。
  • 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。

受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路）

　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinやアミロイドβ複合体は、細胞表面のヘパラン硫酸(HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、リソソームで分解・消去される[15][16]。この一連の分解系はCRED（Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation）経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。ヘパラン硫酸（HS）鎖プロテオグリカン：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体のエンドサイトーシスとリソソーム分解を媒介する[16]。VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる[9]。Megalin / LRP2：脈絡叢や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う[17]。TREM2：ミクログリアにおいてアミロイドβとClusterinまたはApoEとの複合体の取り込みに関わる[18]。

その他の生理機能

  • 補体制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）[19]。
  • 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、コレステロールの排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞のアポトーシスを抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる[20]。
  • 細胞質クラステリンの役割：クラステリンの一部のmRNAはsecond ATGから翻訳されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることでクラステリンが細胞質および核内に局在する[21]。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている[22]。

疾患との関わり

アルツハイマー病（AD）における二面性（Janus-faced role）

　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する[13][16][23][24]。実際に大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された[25][26]。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること[27][28]、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること[29]、クラステリン欠損マウスがTau変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど[30]、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや[31]、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている[32]。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている[33]。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する[33][34][35]。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

パーキンソン病

　クラステリンはパーキンソン病の原因一つであるα-シヌクレインの表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や活性酸素（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている[33][36]。

筋萎縮性側索硬化症/ 前頭側頭型認知症

　培養細胞およびショウジョウバエモデルで、TDP-43の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている[37]

参考文献

  1. ↑ Blaschuk, O., Burdzy, K., & Fritz, I.B. (1983).
    Purification and characterization of a cell-aggregating factor (clusterin), the major glycoprotein in ram rete testis fluid. The Journal of biological chemistry, 258(12), 7714-20. [PubMed:6863260] [WorldCat]
  2. ↑ Collard, M.W., & Griswold, M.D. (1987).
    Biosynthesis and molecular cloning of sulfated glycoprotein 2 secreted by rat Sertoli cells. Biochemistry, 26(12), 3297-303. [PubMed:3651384] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Murphy, B.F., Kirszbaum, L., Walker, I.D., & d'Apice, A.J. (1988).
    SP-40,40, a newly identified normal human serum protein found in the SC5b-9 complex of complement and in the immune deposits in glomerulonephritis. The Journal of clinical investigation, 81(6), 1858-64. [PubMed:2454950] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Léger, J.G., Montpetit, M.L., & Tenniswood, M.P. (1987).
    Characterization and cloning of androgen-repressed mRNAs from rat ventral prostate. Biochemical and biophysical research communications, 147(1), 196-203. [PubMed:3632663] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ de Silva, H.V., Stuart, W.D., Duvic, C.R., Wetterau, J.R., Ray, M.J., Ferguson, D.G., ..., & Harmony, J.A. (1990).
    A 70-kDa apolipoprotein designated ApoJ is a marker for subclasses of human plasma high density lipoproteins. The Journal of biological chemistry, 265(22), 13240-7. [PubMed:2376594] [WorldCat]
  6. ↑ Wilson, M.R., & Easterbrook-Smith, S.B. (2000).
    Clusterin is a secreted mammalian chaperone. Trends in biochemical sciences, 25(3), 95-8. [PubMed:10694874] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ 7.0 7.1 Humphreys, D.T., Carver, J.A., Easterbrook-Smith, S.B., & Wilson, M.R. (1999).
    Clusterin has chaperone-like activity similar to that of small heat shock proteins. The Journal of biological chemistry, 274(11), 6875-81. [PubMed:10066740] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Wong, P., Taillefer, D., Lakins, J., Pineault, J., Chader, G., & Tenniswood, M. (1994).
    Molecular characterization of human TRPM-2/clusterin, a gene associated with sperm maturation, apoptosis and neurodegeneration. European journal of biochemistry, 221(3), 917-25. [PubMed:8181474] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 9.3 Yuste-Checa, P., Carvajal, A.I., Mi, C., Paatz, S., Hartl, F.U., & Bracher, A. (2025).
    Structural analyses define the molecular basis of clusterin chaperone function. Nature structural & molecular biology, 32(10), 2035-2045. [PubMed:40781479] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Kim, G., Kim, G.H., Oh, G.S., Yoon, J., Kim, H.W., Kim, M.S., & Kim, S.W. (2011).
    SREBP-1c regulates glucose-stimulated hepatic clusterin expression. Biochemical and biophysical research communications, 408(4), 720-5. [PubMed:21549685] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ de Silva, H.V., Harmony, J.A., Stuart, W.D., Gil, C.M., & Robbins, J. (1990).
    Apolipoprotein J: structure and tissue distribution. Biochemistry, 29(22), 5380-9. [PubMed:1974459] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ Poon, S., Easterbrook-Smith, S.B., Rybchyn, M.S., Carver, J.A., & Wilson, M.R. (2000).
    Clusterin is an ATP-independent chaperone with very broad substrate specificity that stabilizes stressed proteins in a folding-competent state. Biochemistry, 39(51), 15953-60. [PubMed:11123922] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ 13.0 13.1 Matsubara, E., Soto, C., Governale, S., Frangione, B., & Ghiso, J. (1996).
    Apolipoprotein J and Alzheimer's amyloid beta solubility. The Biochemical journal, 316 ( Pt 2)(Pt 2), 671-9. [PubMed:8687416] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ Wyatt, A.R., Yerbury, J.J., Ecroyd, H., & Wilson, M.R. (2013).
    Extracellular chaperones and proteostasis. Annual review of biochemistry, 82, 295-322. [PubMed:23350744] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Yerbury, J.J., Stewart, E.M., Wyatt, A.R., & Wilson, M.R. (2005).
    Quality control of protein folding in extracellular space. EMBO reports, 6(12), 1131-6. [PubMed:16319958] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ 16.0 16.1 16.2 Itakura, E., Chiba, M., Murata, T., & Matsuura, A. (2020).
    Heparan sulfate is a clearance receptor for aberrant extracellular proteins. The Journal of cell biology, 219(3). [PubMed:32211892] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Kounnas, M.Z., Loukinova, E.B., Stefansson, S., Harmony, J.A., Brewer, B.H., Strickland, D.K., & Argraves, W.S. (1995).
    Identification of glycoprotein 330 as an endocytic receptor for apolipoprotein J/clusterin. The Journal of biological chemistry, 270(22), 13070-5. [PubMed:7768901] [WorldCat] [DOI]
  18. ↑ Yeh, F.L., Wang, Y., Tom, I., Gonzalez, L.C., & Sheng, M. (2016).
    TREM2 Binds to Apolipoproteins, Including APOE and CLU/APOJ, and Thereby Facilitates Uptake of Amyloid-Beta by Microglia. Neuron, 91(2), 328-40. [PubMed:27477018] [WorldCat] [DOI]
  19. ↑ Menny, A., Lukassen, M.V., Couves, E.C., Franc, V., Heck, A.J.R., & Bubeck, D. (2021).
    Structural basis of soluble membrane attack complex packaging for clearance. Nature communications, 12(1), 6086. [PubMed:34667172] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  20. ↑ Du, X., Chen, Z., & Shui, W. (2025).
    Clusterin: structure, function and roles in disease. International journal of medical sciences, 22(4), 887-896. [PubMed:39991767] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  21. ↑ Satapathy, S., & Wilson, M.R. (2021).
    The Dual Roles of Clusterin in Extracellular and Intracellular Proteostasis. Trends in biochemical sciences, 46(8), 652-660. [PubMed:33573881] [WorldCat] [DOI]
  22. ↑ Rohne, P., Prochnow, H., & Koch-Brandt, C. (2016).
    The CLU-files: disentanglement of a mystery. Biomolecular concepts, 7(1), 1-15. [PubMed:26673020] [WorldCat] [DOI]
  23. ↑ Narayan, P., Orte, A., Clarke, R.W., Bolognesi, B., Hook, S., Ganzinger, K.A., ..., & Klenerman, D. (2011).
    The extracellular chaperone clusterin sequesters oligomeric forms of the amyloid-β(1-40) peptide. Nature structural & molecular biology, 19(1), 79-83. [PubMed:22179788] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  24. ↑ Wyatt, A., Yerbury, J., Poon, S., Dabbs, R., & Wilson, M. (2009).
    Chapter 6: The chaperone action of Clusterin and its putative role in quality control of extracellular protein folding. Advances in cancer research, 104, 89-114. [PubMed:19878774] [WorldCat] [DOI]
  25. ↑ Lambert, J.C., Heath, S., Even, G., Campion, D., Sleegers, K., Hiltunen, M., ..., & Amouyel, P. (2009).
    Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease. Nature genetics, 41(10), 1094-9. [PubMed:19734903] [WorldCat] [DOI]
  26. ↑ Harold, D., Abraham, R., Hollingworth, P., Sims, R., Gerrish, A., Hamshere, M.L., ..., & Williams, J. (2009).
    Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nature genetics, 41(10), 1088-93. [PubMed:19734902] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  27. ↑ de Retana, S.F., Marazuela, P., Solé, M., Colell, G., Bonaterra, A., Sánchez-Quesada, J.L., ..., & Hernández-Guillamon, M. (2019).
    Peripheral administration of human recombinant ApoJ/clusterin modulates brain beta-amyloid levels in APP23 mice. Alzheimer's research & therapy, 11(1), 42. [PubMed:31077261] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  28. ↑ Wojtas, A.M., Sens, J.P., Kang, S.S., Baker, K.E., Berry, T.J., Kurti, A., ..., & Fryer, J.D. (2020).
    Astrocyte-derived clusterin suppresses amyloid formation in vivo. Molecular neurodegeneration, 15(1), 71. [PubMed:33246484] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  29. ↑ DeMattos, R.B., Cirrito, J.R., Parsadanian, M., May, P.C., O'Dell, M.A., Taylor, J.W., ..., & Holtzman, D.M. (2004).
    ApoE and clusterin cooperatively suppress Abeta levels and deposition: evidence that ApoE regulates extracellular Abeta metabolism in vivo. Neuron, 41(2), 193-202. [PubMed:14741101] [WorldCat] [DOI]
  30. ↑ Wojtas, A.M., Carlomagno, Y., Sens, J.P., Kang, S.S., Jensen, T.D., Kurti, A., ..., & Fryer, J.D. (2020).
    Clusterin ameliorates tau pathology in vivo by inhibiting fibril formation. Acta neuropathologica communications, 8(1), 210. [PubMed:33261653] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  31. ↑ DeMattos, R.B., O'dell, M.A., Parsadanian, M., Taylor, J.W., Harmony, J.A., Bales, K.R., ..., & Holtzman, D.M. (2002).
    Clusterin promotes amyloid plaque formation and is critical for neuritic toxicity in a mouse model of Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(16), 10843-8. [PubMed:12145324] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  32. ↑ Wojtas, A.M., Kang, S.S., Olley, B.M., Gatherer, M., Shinohara, M., Lozano, P.A., ..., & Fryer, J.D. (2017).
    Loss of clusterin shifts amyloid deposition to the cerebrovasculature via disruption of perivascular drainage pathways. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114(33), E6962-E6971. [PubMed:28701379] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  33. ↑ 33.0 33.1 33.2 Yuste-Checa, P., Trinkaus, V.A., Riera-Tur, I., Imamoglu, R., Schaller, T.F., Wang, H., ..., & Hartl, F.U. (2021).
    The extracellular chaperone Clusterin enhances Tau aggregate seeding in a cellular model. Nature communications, 12(1), 4863. [PubMed:34381050] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  34. ↑ Yuste-Checa, P., Bracher, A., & Hartl, F.U. (2022).
    The chaperone Clusterin in neurodegeneration-friend or foe? BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 44(7), e2100287. [PubMed:35521968] [WorldCat] [DOI]
  35. ↑ Oh, S.B., Kim, M.S., Park, S., Son, H., Kim, S.Y., Kim, M.S., ..., & Lee, J.Y. (2019).
    Clusterin contributes to early stage of Alzheimer's disease pathogenesis. Brain pathology (Zurich, Switzerland), 29(2), 217-231. [PubMed:30295351] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  36. ↑ Whiten, D.R., Cox, D., Horrocks, M.H., Taylor, C.G., De, S., Flagmeier, P., ..., & Wilson, M.R. (2018).
    Single-Molecule Characterization of the Interactions between Extracellular Chaperones and Toxic α-Synuclein Oligomers. Cell reports, 23(12), 3492-3500. [PubMed:29924993] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  37. ↑ Gregory, J.M., Whiten, D.R., Brown, R.A., Barros, T.P., Kumita, J.R., Yerbury, J.J., ..., & Wilson, M.R. (2017).
    Clusterin protects neurons against intracellular proteotoxicity. Acta neuropathologica communications, 5(1), 81. [PubMed:29115989] [PMC] [WorldCat] [DOI]

図説明

　図１　クラステリンの模式図

　図２　クラステリンの立体構造（AlphaFoldによる予測図）

「https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=クラステリン&oldid=52444」から取得