「ミクログリア」の版間の差分

　神経障害性疼痛における脊髄ミクログリアの重要性は、プリン受容体のP2X4受容体の役割から見出された<ref name=ref66><pubmed></pubmed></ref>。神経障害性疼痛[[動物モデル]]の脊髄後角では、転写因子IRF8とIRF5によってP2X4受容体がミクログリアで特異的に高発現し、その受容体を遮断すること、あるいは遺伝子を[[ノックダウン]]や欠損させることで、[[アロディニア]]が著明に抑制された<ref name=ref66 /> <ref name=ref67><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref68><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref69><pubmed></pubmed></ref>。ミクログリアのP2X4受容体がATPで刺激されることでBDNFなどの液性因子が産生放出され<ref name=ref70><pubmed></pubmed></ref>、それらが脊髄後角ニューロンの機能を変調し、神経障害性疼痛を発症することが報告されている<ref name=ref46 />。したがって、ミクログリアとニューロン間の病的連関が神経障害性疼痛の原因であろうと考えられている<ref name=ref71><pubmed></pubmed></ref>。ミクログリアにはP2X4受容体以外にも他の機能分子が発現し、神経障害性疼痛に関与している[72-75]。

　複合性局所疼痛症候群（CRPS）の患者の脊髄において、CD68陽性ミクログリアの活性化が報告されている[76]。

　アルツハイマー病（AD）モデルマウスやAD患者の脳では老人斑周囲にミクログリアや単球、マクロファージの集積が認められる。ミクログリアには可溶性Aβオリゴマーや線維性Aβが結合するscavenger receptor A, CD36、RAGEなど多くの受容体が発現しているが、これらの発現レベルやAβの分解酵素、[[オートファジー]]がADモデルマウスで低下し[77-79]、それがAβ蓄積の原因の一つであろうと想定されている[80]。Aβクリアランスにはミクログリアの細胞貪食が重要であるとされている一方で、ミクログリアの除去マウスでAβに劇的な変化が認められないという報告もあり[81]、その関与は単純ではない。また、三次元電顕解析[82]やミクログリアのin vivoイメージング解析[83, 84]などでも、ミクログリアのAβプラークの貪食やクリアランスを支持する結果が得られていない。貪食関連分子の発現低下やミクログリアの老化などが同細胞の機能低下に関連している可能性も指摘されている[85]。

　末梢からの単球の集積にはケモカイン受容体CCR2の関与が報告され、この病態初期の単球の集積を阻害することでADモデルマウスの死亡率やAβの蓄積の増加がみられることから、脳へ浸潤した単球がAD病態に保護的に働いている可能性が示唆されている[86]。また、Aβの分解は末梢性マクロファージの方がより効率的であるという報告もある[85]。しかし、末梢単球やマクロファージの脳内浸潤については放射線照射による骨髄キメラマウス等が使われているため今後の検討が必要である。Aβの脳血管周囲への沈着はAD患者で高頻度に観察されるが、ADモデルマウスの血管周囲マクロファージの除去により脳血管周囲のAβ沈着が悪化することも報告されている[87]。

　ミクログリアやその他のミエロイド系細胞によるAβクリアランスが不十分な場合、AβはミクログリアのCD36やTLR4などに作用することで、NLRP3 インフラマソームなどを活性化して炎症因子の産生や放出を引き起こす[88-90]。炎症性サイトカインはミクログリアのAβクリアランス能などの細胞機能を低下させ、その影響が周辺の他の細胞に波及しタウオパチー、さらには神経[[細胞死]]を起こすという説が想定されている[90]。

　さらに、ADリスクファクターとしてミクログリアによるAβプラークの貪食に関連するTREM2変異[91-93]、TREM2と相互作用するTYROBPの変異[94]が報告された。さらにミクログリアのAβ貪食を抑制するCD33の機能獲得変異も孤発性ADリスクファクターとして報告され[95]、ADにおけるミクログリアの機能変化の関与が支持されている。しかし、ADモデルマウスでのTREM2の役割については一致した結果は得られていない[96-98]。その原因の一つとして解析するADモデルマウスが考えられる。最近、西道らによって、新しいADモデルマウスが開発され、同マウスでもミクログリアの活性化が認められている[99]。

　[[筋萎縮性側索硬化症]]（[[ALS]]）においてミクログリアは、その症状の進行に寄与することが示唆されている。SOD1遺伝子の変異を原因とする家族性ALS患者では、脱落した下位または上位の運動神経細胞周囲にミクログリアやマクロファージの集積が見られている[100]。同様の事象は[[ヒト]]変異SOD1を強制発現することでALS病態をしめすモデル[[動物]]の腰髄においても観察されており、麻痺症状の現れる前においてすでに貪食形態のミクログリアが運動神経の細胞体に接触している像が得られている[101]。また、SOD1の変異の有無にかかわらずフォールディング異常を示すSOD1の凝集物がミクログリアに集積していることも示されている[102]。ALSモデルマウスのミクログリアで、SOD1を正常型に置き換えると病態発症の程度が軽くなり、ミクログリアで変異型SOD1を発現する動物を作成しても症状は現れないことから[103, 104]、病態の進行時にはミクログリアのSOD1が寄与していると予想される。また、培養系を用いた研究では、外因的に与えられたSOD1によって活性化されたミクログリアの培養上清が培養運動神経の生存率を低下させることも明らかになっており、ミクログリアの活性化が病態の進行に寄与することを示唆している[105]。変異型SOD1によるALSモデルマウスでは、病巣部でのミクログリアの集積に末梢骨髄由来細胞の浸潤は寄与していないことがパラバイオーシスを用いた実験によって証明されている[20]。また、CX3CR1欠損マウスでは変異型SOD1発現による生存率の低下が増悪しており、CX3CR1の病態への関与、さらにミクログリアの関与を示唆している[106]。しかしながら、運動神経の細胞死にミクログリアがどのように関与しているかに対しては未だ明確な答えが得られていない。

　多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）の実験モデルとして用いられている実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelisis: EAE）は、中枢における自己免疫疾患研究に用いられている。末梢T細胞とミクログリアの相互作用がこの病態に大きく寄与することがわかっており、活性化ミクログリアと浸潤マクロファージによって、脱髄や神経傷害などの組織傷害が惹起される。CD11b-HSVTKマウスはガンシクロビルの投与によってミクログリアを欠失できる実験動物として用いられているが、この実験系を用いてミクログリアが欠失している動物では、EAEの発症の遅れや病態の程度の軽減が観察されている[107]。マクロファージ同様、ミクログリアにもM1、M2といった異なる活性化様式の存在が考えられており、脱髄・[[寛解]]の過程においては、M1様ミクログリアがTh1、Th17ヘルパーT細胞からの病態悪化シグナルによって炎症応答・脱髄を引き起こし、M2様ミクログリアは、組織修復・病態の寛解を誘導していると考えられている[108, 109]。ミクログリアの活性化に関わる因子としてマイクロRNAのmiR-124、JAK/STATシグナルの抑制経路に関わるSOCS3についての報告があり、miR-124は病態初期にその発現が抑制されることでC/EBPαやPU.1の発現を介したミクログリアの活性化に関与しており、miR-124の投与によってM2様ミクログリアの出現と病態の改善が見られることが証明されている[110]。SOCS3については骨髄性細胞でのSOCS3欠損の結果、[[STAT3]]/STAT4シグナルの過剰な活性化を介してM1様ミクログリアの出現へ繋がるとされている[111]。