「14-3-3タンパク質」の版間の差分

　プリオンタンパク質（PrP）のミスフォールディングによって引き起こされる致死性の海綿状脳症である。治療法は現在開発されておらず、対症療法が主体である。生前の確定診断法はないが、脳脊髄液（CSF）由来の14-3-3タンパク質がCJDの信頼できるマーカーになりうることが報告されている<ref name=Hsich1996><pubmed>8782499</pubmed></ref>

[54]。14-3-3タンパク質のCSFへの漏出は、CJDによる脳神経細胞の広範な破壊に依存している可能性が指摘されている<ref name=Muayqil2012><pubmed>22993290</pubmed></ref>。[55]

　数百万人が罹患しており、徐々に悪化する神経変性疾患である。ADは、アミロイド斑と神経原線維変化（NFT）という2つの病理学的特徴があげられる。NFTは、異常にリン酸化されたタウタンパク質の凝集によって主に構成されており、14-3-3は、リン酸化されたタウに結合し<ref name=Hashiguchi2000><pubmed>10840038</pubmed></ref>[56]その機能や安定性を制御することで、NFTへのタウの凝集を調節していると推定されている<ref name=Shimada2013><pubmed>24364034</pubmed></ref><ref name=Abdi2024><pubmed>38375509</pubmed></ref>[57][58]。また、14-3-3は、ADのアミロイド斑の主成分であるβアミロイドのクリアランスに関係することも報告されている<ref name=Abdi2024 />[58]。さらに、14-3-3はAD患者の脳や脳脊髄液中で発現レベルが異常化していることも判明しており、その異常がADの病態マーカーになる可能性も示唆されている。

　黒質のドーパミン神経細胞の障害によって発症する神経変性疾患である。PD患者の脳では、レビー小体（LB）と呼ばれる線維状タンパク質を含む不溶性の凝集体が観察され、14-3-3はレビー小体に存在することが証明されている<ref name=Kawamoto2002><pubmed>11895039</pubmed></ref>[59]。さらに14-3-3は、PDの発症と進行に関係する3大主要因子であるLRRK2、α-シヌクレイン、パーキンらのすべてと相互作用し、その活性を制御したり細胞内局在を変化させたり、あるいは安定化するなどの役割が報告されている<ref name=Giusto2021><pubmed>34548498</pubmed></ref>[60]。14-3-3のアミノ酸配列にはα-シヌクレインと相同的な領域がある<ref name=Ostrerova1999><pubmed>10407019</pubmed></ref>[61]。

　筋力低下と筋萎縮を特徴とする致死的な運動ニューロン疾患である。ALSの神経病理学的特徴として、ニューロフィラメント（NF）やTDP-43、SODなどを含むレビー小体様ヒアリン封入体（LBHI）の存在があげられる。家族性ALSでもALS動物モデルでも、14-3-3はLBHIに存在することが証明されている<ref name=Kawamoto2004><pubmed>15378322</pubmed></ref>[62]。14-3-3は、NF軽鎖にリン酸化依存的に結合して安定化させることで、NF軽鎖を介する凝集体形成を抑制すると推定されている<ref name=Miao2013><pubmed>23230147</pubmed></ref>[63]。また、14-3-3 θのmRNA発現レベルがALS患者の脊髄で上昇していることも明らかにされている<ref name=Malaspina2000><pubmed>11080204</pubmed></ref> [64]。

　脊髄小脳失調症1型（SCA1）は、アタキシン-1におけるポリグルタミン（ポリQ）鎖の異状伸長によって引き起こされる致死性の神経変性疾患である。SCA1における病態の顕著な部位は小脳プルキンエ細胞であり、そこでは異状アタキシン-1が核に入り込み、封入体を形成する。14-3-3は、リン酸化されたアタキシン-1に結合し<ref name=Chen2003><pubmed>12757707</pubmed></ref>[65]、脱リン酸化を防ぐとともに核への移行を阻害する役割が報告されている<ref name=Lai2011><pubmed>21835928</pubmed></ref>[66]。14-3-3εの部分欠損がSCA1の小脳表現型を改善するという所見は、14-3-3がSCA1の病因に寄与していることを示唆している<ref name=Jafar-Nejad2011><pubmed>21245341</pubmed></ref>[67]。

　常染色体優性遺伝の進行性神経変性疾患であり、ハンチンチンタンパク質におけるポリQ鎖の伸長によって引き起こされる。14-3-3は、この異常ハンチンチンの封入体形成を促進することで、ミスフォールディングしたハンチンチンを除去する役割が示唆されている<ref name=Kaneko2006><pubmed>16516399</pubmed></ref>[68]。siRNAによる14-3-3ζの減少は異状ハンチンチンの封入体形成を阻害したことから<ref name=Omi2008><pubmed>18078716</pubmed></ref>［69］、14-3-3が封入体形成に関与することも示唆されている。

　Lissencephaly（無脳症）のより重篤な型であり、ヒトとマウスに脳の異常を伴うまれな神経細胞移動障害を引き起こす。14-3-3ε遺伝子YWHAEが存在する染色体領域17p13-3はMDS患者で常に欠損していることが明らかになっている<ref name=Toyo-oka2003><pubmed>12796778</pubmed></ref>[70]。14-3-3εは、CDK5でリン酸化されたNUDELに結合し、NUDELのリン酸化状態を保護することで、神経細胞の移動を制御していることが報告されている<ref name=Toyo-oka2003 /> [70]。NUDELは、LIS1結合タンパク質として知られており、この複合体は細胞質ダイニン重鎖機能を制御する、神経細胞の移動に必須な因子である<ref name=Taya2007><pubmed>17202468</pubmed></ref>[71]。このことは、14-3-3εが神経細胞移動に必須の役割を担っていることを示唆している。実際、14-3-3ε欠損マウスは、海馬の欠損、皮質の菲薄化、移動距離の減少、神経細胞死の増加などの脳構造の異状を示す。しかし14-3-3εの単独欠失では、MDSを発症しないことが報告されている<ref name=Denomme-Pichon2023><pubmed>36999555</pubmed></ref>[72]。

　陽性症状、陰性症状、認知症状の組み合わせによって特徴付けられる精神神経疾患であり、高い遺伝性があることが示されている。遺伝子解析により、14-3-3η遺伝子YWHAHが存在する染色体領域22q12-13との関連が示唆されている。実際、14-3-3η遺伝子の一塩基多型（SNP）との有意な関連は、様々なヒトサンプルを用いた多くの研究で証明されている<ref name=Toyooka1999><pubmed>10206237</pubmed></ref><ref name=Bell2000><pubmed>11121172</pubmed></ref>[73］[74]。SZ患者の脳サンプルにおいて、14-3-3ηを含む多くの14-3-3アイソフォームのmRNA発現レベルが変化していることが明らかになっている。また、14-3-3εヘテロ接合体ノックアウトマウスは、海馬や皮質の構造変化やワーキングメモリー障害などの表現型を表すことから、SZにおける初めての動物モデルとして提唱されている<ref name=Ikeda2008><pubmed>18658164</pubmed></ref>[75]。