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アクチビンは、[[下垂体前葉]]細胞からの[[卵胞刺激ホルモン]]([[FSH]])分泌を抑制する[[インビビン]]を[[ブタ]][[卵胞]]液から精製する過程で、インヒビンとは逆にFSHの分泌を促進する分子として偶然に発見された<ref name=Ling1986><pubmed>3086749</pubmed></ref><ref name=Vale1986><pubmed>3012369</pubmed></ref>。 | アクチビンは、[[下垂体前葉]]細胞からの[[卵胞刺激ホルモン]]([[FSH]])分泌を抑制する[[インビビン]]を[[ブタ]][[卵胞]]液から精製する過程で、インヒビンとは逆にFSHの分泌を促進する分子として偶然に発見された<ref name=Ling1986><pubmed>3086749</pubmed></ref><ref name=Vale1986><pubmed>3012369</pubmed></ref>。 | ||
内分泌の要である[[視床下部]] | 内分泌の要である[[視床下部]]―[[下垂体]]―[[生殖腺]]系では、[[視床下部]]由来の[[性腺刺激ホルモン放出ホルモン]] ([[gonadotropin-releasing hormone]]; [[GnRH]])が下垂体前葉からの[[ゴナドトロピン]](FSH, [[黄体形成ホルモン]] ([[lutenizing hormone]]; LH))の分泌を促進し、生殖腺の成熟と[[ステロイド]]産生を促す。生殖腺では[[エストロゲン]]などのステロイドホルモンやFSH, LHが視床下部への[[ネガティブ・フィードバック]]機構でGnRH産生を抑制している。それとは別に、水溶性が高い生殖腺由来の非ステロイド性の分子が下垂体前葉からのFSHの産生や分泌を特異的に抑制する機構が示唆されていた。これが1932年に提唱された[[インヒビン仮説]]である<ref name=McCullagh1932><pubmed>17815236</pubmed></ref>。1985年になるとインヒビンがブタ卵胞液からタンパク質として精製され、その存在が証明された<ref name=Makanji2014><pubmed>25051334</pubmed></ref>。このインヒビン精製の過程で、逆にFSHの分泌を促進するペプチドも発見されアクチビンと命名された。その後、[[卵巣]]、卵胞液、[[フォリスタチン]]/アクチビンを複合体として精製することで、アクチビンBも生体内で存在することが証明されている。 | ||
インヒビンとアクチビンは共通のβ鎖を持つことから部分的に類似した構造を有する。しかしながら、生理学的作用は正反対である。アクチビンを構成するβ鎖サブユニットにはβA鎖とβB鎖が知られている。アクチビンは、神経内分泌系や細胞の分化誘導に関わるペプチドホルモンであるが、それ以外にも様々な生理作用を有する重要なシグナル分子である。フォリスタチンは、細胞外でアクチビンに結合しその生理活性を強く阻害する。 | インヒビンとアクチビンは共通のβ鎖を持つことから部分的に類似した構造を有する。しかしながら、生理学的作用は正反対である。アクチビンを構成するβ鎖サブユニットにはβA鎖とβB鎖が知られている。アクチビンは、神経内分泌系や細胞の分化誘導に関わるペプチドホルモンであるが、それ以外にも様々な生理作用を有する重要なシグナル分子である。フォリスタチンは、細胞外でアクチビンに結合しその生理活性を強く阻害する。 | ||
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さらにアクチビンは多くの組織で産生され、神経系以外の組織でも[[細胞分化]]、[[アポトーシス]]、初期[[発生]]、[[細胞周期]]調節、創傷治癒、免疫調節など多岐に渡る機能を発揮する。 | さらにアクチビンは多くの組織で産生され、神経系以外の組織でも[[細胞分化]]、[[アポトーシス]]、初期[[発生]]、[[細胞周期]]調節、創傷治癒、免疫調節など多岐に渡る機能を発揮する。 | ||
[[ファイル:Tsuchida Activin Fig1.png|サムネイル|'''図1. アクチビンとインヒビン''']] | [[ファイル:Tsuchida Activin Fig1.png|サムネイル|'''図1. アクチビンとインヒビン''']] | ||
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== 構造 == | == 構造 == | ||
=== サブユニット構成 === | === サブユニット構成 === | ||
[[トランスフォーミング増殖因子β]] ([[transforming growth factor-β]]; [[TGF-β]])ファミリーに属する[[ポリペプチド]]であり、アクチビンβ鎖（インヒビンβ鎖とも称されるが、本稿ではアクチビンβ鎖と呼ぶ。）のホモ二量体またはヘテロ二量体として存在する。主要なサブファミリーとしては、[[アクチビンA]](βAβA), [[アクチビンB|B]](βBβB), AB(βAβB)が生体に存在する（'''図1''' | [[トランスフォーミング増殖因子β]] ([[transforming growth factor-β]]; [[TGF-β]])ファミリーに属する[[ポリペプチド]]であり、アクチビンβ鎖（インヒビンβ鎖とも称されるが、本稿ではアクチビンβ鎖と呼ぶ。）のホモ二量体またはヘテロ二量体として存在する。主要なサブファミリーとしては、[[アクチビンA]](βAβA), [[アクチビンB|B]](βBβB), [[アクチビンAB|AB]](βAβB)が生体に存在する（'''図1'''）。[[肝臓]]特異的に発現する[[アクチビンC]] (βCβC)と[[アクチビンE]] (βEβE)も知られている。前駆体ペプチドが[[S-S結合]]で二量体を形成した後にプロセシングを受けて約26 kDaの二量体の成熟型が生成される。 | ||
インヒビンもTGF-βファミリーに属する細胞増殖分化因子である。インヒビンα鎖と13kDaのアクチビンβ鎖のペプチドが[[S-S結合]]を介してヘテロ二量体の構造を有する。インヒビンのサブユニットのインヒビンα鎖は1種類のみであり、アクチビンβ鎖の違いにより[[インヒビンA]] (αβA)と[[インヒビンB]] (αβB)が存在する（'''図1'''）。 | インヒビンもTGF-βファミリーに属する細胞増殖分化因子である。インヒビンα鎖と13kDaのアクチビンβ鎖のペプチドが[[S-S結合]]を介してヘテロ二量体の構造を有する。インヒビンのサブユニットのインヒビンα鎖は1種類のみであり、アクチビンβ鎖の違いにより[[インヒビンA]] (αβA)と[[インヒビンB]] (αβB)が存在する（'''図1'''）。 | ||
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== サブファミリー == | == サブファミリー == | ||
一般的に単にアクチビンと表記される場合は、アクチビンAを示すことが多い。主要な二量体のアクチビンはアクチビンA、B、ABである。TGF-βスーパーファミリーには、多くが知られており、TGF-βサブグループ、[[骨形成因子]] ([[bone morphogenetic protein]]; [[BMP]])サブグループ、アクチビン/[[ノーダル]]サブグループに大別される。構造上、アクチビンは、[[マイオスタチン]]、[[成長分化因子11]] ([[growth differentiation factor 11]]); [[GDF11]])に類似している。アクチビンを構成するアクチビンβ鎖はそれぞれ9個のシステインを持つが、多くのTGF-βファミリーに属する分子で保存されている。そのうちの1つのシステインがアクチビンβ鎖の二量体形成に寄与し、他のシステインはサブユニット内のジスルフィド結合に関与し二量体の安定化を支持している。サブファミリーとして、アクチビンには、アクチビンβ鎖を共有した阻害因子のインヒビンが存在することがTGF- | 一般的に単にアクチビンと表記される場合は、アクチビンAを示すことが多い。主要な二量体のアクチビンはアクチビンA、B、ABである。TGF-βスーパーファミリーには、多くが知られており、TGF-βサブグループ、[[骨形成因子]] ([[bone morphogenetic protein]]; [[BMP]])サブグループ、アクチビン/[[ノーダル]]サブグループに大別される。構造上、アクチビンは、[[マイオスタチン]]、[[成長分化因子11]] ([[growth differentiation factor 11]]); [[GDF11]])に類似している。アクチビンを構成するアクチビンβ鎖はそれぞれ9個のシステインを持つが、多くのTGF-βファミリーに属する分子で保存されている。そのうちの1つのシステインがアクチビンβ鎖の二量体形成に寄与し、他のシステインはサブユニット内のジスルフィド結合に関与し二量体の安定化を支持している。サブファミリーとして、アクチビンには、アクチビンβ鎖を共有した阻害因子のインヒビンが存在することがTGF-βスーパーファミリーの中でユニークである。 | ||
[[ファイル:Tsuchida Activin Fig4.png|サムネイル|'''図3. アクチビンのII型およびI型受容体''']] | [[ファイル:Tsuchida Activin Fig4.png|サムネイル|'''図3. アクチビンのII型およびI型受容体''']] | ||
== アクチビン受容体 == | == アクチビン受容体 == | ||
1回膜貫通型で細胞内に[[セリン/スレオニンキナーゼ]]の構造を有する（'''図3''' | 1回膜貫通型で細胞内に[[セリン/スレオニンキナーゼ]]の構造を有する（'''図3'''）。I型受容体とII型受容体が存在する。I型受容体は単独ではアクチビンへの結合は示さないが、アクチビン/II型受容体の複合体に会合する。1分子のアクチビンに対し、I型、II型受容体各々の二量体が会合し、1:2:2の比率の複合体を形成する。 | ||
=== I型受容体 === | === I型受容体 === | ||
I型受容体は、[[activin-receptor like kinase]] (ALK)と総称され、[[ALK1]]~[[ALK7|7]] | I型受容体は、[[activin-receptor like kinase]] ([[ALK]])と総称され、[[ALK1]]~[[ALK7|7]]まで存在する。主に[[ALK4]]([[ActRIB]], ACVRIB)であり、アクチビンA、ABのシグナルを伝達する。アクチビンBに関しては、その生理活性がアクチビンAより弱いことが知られていたが、II型受容体への結合が弱いためと考えられている。そして、I型受容体として主としてALK7 ([[ACVR1C]]、[[ActRIC]])を活性化する<ref name=Bernard2006><pubmed>17040568</pubmed></ref><ref name=Tsuchida2004><pubmed>15196700</pubmed></ref>(Table 1)。ALK7(ACVR1C)は神経系と脂肪組織での発現が高く、アクチビンB以外に、[[成長分化因子3]] ([[GDF3]]), [[成長分化因子1]] ([[GDF1]]), ノーダルの受容体としても働く<ref name=Reissmann2001><pubmed>11485994</pubmed></ref><ref name=Bertolino2008><pubmed>18480258</pubmed></ref>。GDF3、GDF1、ノーダルの場合は[[EGF-CFC]]ファミリーに属する[[cripto]]または[[cryptic]]が補助因子として受容体の活性化に寄与する。 | ||
=== II型受容体 === | === II型受容体 === | ||
アクチビンは、II型受容体の細胞外領域に結合する。II型受容体は恒常的に[[リン酸化]]されている。II型受容体としては、[[ActRIIA]] (ACVR2A)が[[発現クローニング]]の手法で最初に同定された。その後、[[ActRIIB]] (ACVR2B)が発見された<ref name=Mathews1991><pubmed>1646080</pubmed></ref><ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref><ref name=Tsuchida2008><pubmed>17878607</pubmed></ref>。ACVR2AとACVR2Bの両者はアクチビンのII型受容体として働く。 | |||
[[ファイル:Tsuchida Activin Fig3.png|サムネイル|'''図4. アクチビンと受容体(ActRIIB-ECD)の結合'''<br>下部がアクチビン二量体、上部（緑、オレンジ）がActRIIBの細胞外領域。[https://www.rcsb.org/structure/1S4Y PDB 1S4Y]。]] | [[ファイル:Tsuchida Activin Fig3.png|サムネイル|'''図4. アクチビンと受容体(ActRIIB-ECD)の結合'''<br>下部がアクチビン二量体、上部（緑、オレンジ）がActRIIBの細胞外領域。[https://www.rcsb.org/structure/1S4Y PDB 1S4Y]。]] | ||
===アクチビン-受容体の結合の構造基盤=== | ===アクチビン-受容体の結合の構造基盤=== | ||
I型受容体はアクチビン二量体のくぼみの部分に、II型受容体にはナックル領域に結合する<ref name=Greenwald2004><pubmed>15304227</pubmed></ref><ref name=Thompson2003><pubmed>12660162</pubmed></ref>。 | |||
インヒビンAは[[アクチビンII型受容体]]に結合し、[[βグリカン]] | インヒビンAは[[アクチビンII型受容体]]に結合し、[[βグリカン]]を共受容体とすることでアクチビンのII型受容体への結合を抑制しアクチビンに拮抗する。インヒビンBのアクチビンII型受容体への結合は下垂体前葉の[[性線刺激ホルモン]]産生細胞（[[ゴナドトロフ]]）に特異的に発現する[[transforming growth factor beta receptor 3 like]] ([[TGFBR3L]])を[[共受容体]]とすることで高まりアクチビンと拮抗する<ref name=Brule2021><pubmed>34910520</pubmed></ref><ref name=Lewis2000><pubmed>10746731</pubmed></ref>'''(表1)'''。 | ||
アクチビン受容体にはスプライシングの違いによるアイソフォームが存在する。ActRIIA (ACVR2A)には、神経系特異的なActRIIA-Nが知られている<ref name=Shoji1998><pubmed>9610356</pubmed></ref>。ActRIIB(ACVR2B)にも4種のスプライシングバリアントが報告されている<ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref>。ActRIB (ACVRIB)には[[下垂体腺腫]]特異的バリアントが存在する。カルボキシル末端欠損型が見られ、[[優勢阻害体]]として作用する<ref name=Alexander1996><pubmed>8636304</pubmed></ref>。ActRIC(ACVR1C)にもバリアントが知られている<ref name=Roberts2003><pubmed>12606401</pubmed></ref>。 | |||
フォリスタチンは、細胞外でアクチビンと2:1（フォリスタチン2分子にアクチビン1分子）で結合しその機能を阻害する。詳細はフォリスタチンの項を参照されたい。 | フォリスタチンは、細胞外でアクチビンと2:1（フォリスタチン2分子にアクチビン1分子）で結合しその機能を阻害する。詳細はフォリスタチンの項を参照されたい。 | ||
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[[ファイル:Tsuchida Activin Fig5.png|サムネイル|'''図5. アクチビンのシグナル伝達の概要''']] | [[ファイル:Tsuchida Activin Fig5.png|サムネイル|'''図5. アクチビンのシグナル伝達の概要''']] | ||
===細胞内情報伝達=== | ===細胞内情報伝達=== | ||
アクチビンがII型受容体の細胞外領域と結合しI型受容体と複合体を形成すると、I型受容体の細胞内領域にある[[グリシン]]/[[セリン]]に富んだGS領域がII型受容体によりリン酸化を受ける。アクチビンの細胞内シグナルは、受容体の下流ではTGF- | アクチビンがII型受容体の細胞外領域と結合しI型受容体と複合体を形成すると、I型受容体の細胞内領域にある[[グリシン]]/[[セリン]]に富んだGS領域がII型受容体によりリン酸化を受ける。アクチビンの細胞内シグナルは、受容体の下流ではTGF-β型の[[Smad]]である[[Smad2]]/[[Smad3|3]]をリン酸化し、[[Smad4]]と共に[[核]]移行し様々な[[転写活性因子]]と相互作用し転写を調節している（'''図5'''）。フィードバックにより、抑制型Smadである[[Smad6]]/[[Smad7|7]]で阻害される。アクチビンのI型受容体(ACVR1BとACVR1C)はTGF-βのI型受容体である[[ALK5]]と構造及び機能面で類似しており、細胞内シグナルもTGF-βと共通点が多い<ref name=Tsuchida2008><pubmed>17878607</pubmed></ref>。 | ||
== 発現 == | == 発現 == | ||
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== 機能 == | == 機能 == | ||
アクチビンは、多彩な作用を持つ。生殖腺顆粒膜細胞や[[膵]]内分泌細胞の分化促進、[[赤芽球]]分化促進、[[肝細胞]]や免疫[[B細胞]]の[[アポトーシス]]誘導、神経細胞の保護作用を列挙することができる。神経細胞の生存因子としても精製されている<ref name=Schubert1990><pubmed>2330043</pubmed></ref> | アクチビンは、多彩な作用を持つ。生殖腺顆粒膜細胞や[[膵]]内分泌細胞の分化促進、[[赤芽球]]分化促進、[[肝細胞]]や免疫[[B細胞]]の[[アポトーシス]]誘導、神経細胞の保護作用を列挙することができる。神経細胞の生存因子としても精製されている<ref name=Schubert1990><pubmed>2330043</pubmed></ref>。アクチビンの存在する組織にはフォリスタチンが共存し作用を調節している。アクチビンのシグナルでフォリスタチンの発現は上昇する。肝臓特異的な発現をするアクチビンCとアクチビンEは代謝調節に関与している。 | ||
===内分泌系=== | ===内分泌系=== | ||
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=== 神経系=== | === 神経系=== | ||
海馬などに見られる[[興奮性シナプス]] | 海馬などに見られる[[興奮性シナプス]]では、[[神経伝達物質]]の受け取り側の[[シナプス後部]]は[[樹状突起棘]]（[[スパイン]]）の上に形成され、[[記憶素子]]として重要である。アクチビンには、スパイン頸部を伸長させる効果と各スパインに接触する[[シナプス前部]]数を増加させる作用がある<ref name=Shoji-Kasai2007><pubmed>17940062</pubmed></ref>。この効果は、[[Erk1]]/[[Erk2|2]]のリン酸化を介している。 | ||
興奮性シナプス入力によりアクチビンβAのmRNAが急速かつ一過性に誘導される<ref name=Andreasson1995><pubmed>8596648</pubmed></ref><ref name=Inokuchi1996><pubmed>8612762</pubmed></ref>。長期増強を誘導するテタヌス刺激によって海馬の顆粒細胞ニューロンで誘導され、それは[[NMDA型グルタミン酸受容体]]依存性である。[[カイニン酸]]刺激による[[てんかん]]誘導や海馬損傷でも強く誘導される<ref name=Inokuchi1996><pubmed>8612762</pubmed></ref><ref name=Tretter1996><pubmed>8905672</pubmed></ref>。[[塩基性繊維芽細胞増殖因子]] ([[basic fibroblast growth factor]], [[bFGF]])には神経保護作用があるが、アクチビンが仲介している<ref name=Tretter2000><pubmed>10888932</pubmed></ref>。bFGFと協調し線状体ニューロンで[[チロシン水酸化酵素]]を誘導する<ref name=Bao2005><pubmed>15749808</pubmed></ref>。また、アクチビンAには[[パーキンソン病]]のモデル動物で[[中脳]]神経細胞の保護作用と抗炎症作用を持つことが報告されている<ref name=Stayte2015><pubmed>25902062</pubmed></ref><ref name=Stayte2017><pubmed>28121982</pubmed></ref>。脳[[虚血]]時に誘導され、[[p38]]や[[JNK]]を介して神経保護作用・神経細胞生存作用を持つ<ref name=Tretter2000><pubmed>10888932</pubmed></ref>。 | 興奮性シナプス入力によりアクチビンβAのmRNAが急速かつ一過性に誘導される<ref name=Andreasson1995><pubmed>8596648</pubmed></ref><ref name=Inokuchi1996><pubmed>8612762</pubmed></ref>。長期増強を誘導するテタヌス刺激によって海馬の顆粒細胞ニューロンで誘導され、それは[[NMDA型グルタミン酸受容体]]依存性である。[[カイニン酸]]刺激による[[てんかん]]誘導や海馬損傷でも強く誘導される<ref name=Inokuchi1996><pubmed>8612762</pubmed></ref><ref name=Tretter1996><pubmed>8905672</pubmed></ref>。[[塩基性繊維芽細胞増殖因子]] ([[basic fibroblast growth factor]], [[bFGF]])には神経保護作用があるが、アクチビンが仲介している<ref name=Tretter2000><pubmed>10888932</pubmed></ref>。bFGFと協調し線状体ニューロンで[[チロシン水酸化酵素]]を誘導する<ref name=Bao2005><pubmed>15749808</pubmed></ref>。また、アクチビンAには[[パーキンソン病]]のモデル動物で[[中脳]]神経細胞の保護作用と抗炎症作用を持つことが報告されている<ref name=Stayte2015><pubmed>25902062</pubmed></ref><ref name=Stayte2017><pubmed>28121982</pubmed></ref>。脳[[虚血]]時に誘導され、[[p38]]や[[JNK]]を介して神経保護作用・神経細胞生存作用を持つ<ref name=Tretter2000><pubmed>10888932</pubmed></ref>。 | ||
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一方、アクチビンの発現レベルが[[神経新生]]に関与する。フォリスタチンによってアクチビン活性が抑制されると、神経新生が低下し、その結果、[[不安行動]]が増強される<ref name=Ageta2008><pubmed>18382659</pubmed></ref>。さらに、アクチビンは、海馬CA1での[[前期LTP]] ([[early-LTP]], [[E-LTP]])の持続期間を長くし、[[後期LTP]]([[late-LTP]], [[L-LTP]])の維持に関与する。脳内のアクチビンのレベルに依存して、記憶の強化あるいは記憶の[[再固定化]]や[[記憶消去]]に関与する<ref name=Ageta2010><pubmed>20332189</pubmed></ref>'''(図6）'''。 | 一方、アクチビンの発現レベルが[[神経新生]]に関与する。フォリスタチンによってアクチビン活性が抑制されると、神経新生が低下し、その結果、[[不安行動]]が増強される<ref name=Ageta2008><pubmed>18382659</pubmed></ref>。さらに、アクチビンは、海馬CA1での[[前期LTP]] ([[early-LTP]], [[E-LTP]])の持続期間を長くし、[[後期LTP]]([[late-LTP]], [[L-LTP]])の維持に関与する。脳内のアクチビンのレベルに依存して、記憶の強化あるいは記憶の[[再固定化]]や[[記憶消去]]に関与する<ref name=Ageta2010><pubmed>20332189</pubmed></ref>'''(図6）'''。 | ||
アクチビンは海馬ニューロンにおいて、持続的なNMDA型グルタミン酸受容体の[[リン酸化]]を引き起こすことで[[カルシウム]]を流入させる。アクチビンII型受容体は、カルボキシル末端で後シナプスの裏打ちタンパク質である[[S-SCAM]] ([[ARIP1]])や[[PSD-95]] | アクチビンは海馬ニューロンにおいて、持続的なNMDA型グルタミン酸受容体の[[リン酸化]]を引き起こすことで[[カルシウム]]を流入させる。アクチビンII型受容体は、カルボキシル末端で後シナプスの裏打ちタンパク質である[[S-SCAM]] ([[ARIP1]])や[[PSD-95]]と結合する。アクチビン受容体、NMDA型グルタミン酸受容体、PSD-95、[[S-SCAM]]が複合体を形成し、[[Fyn]]を含む[[Src]]ファミリーの[[チロシンキナーゼ]]を活性化することが持続的なNMDA型グルタミン酸受容体の活性化につながると想定されている<ref name=Kurisaki2008><pubmed>18201830</pubmed></ref>(図7)。 | ||
ACVR1C (ALK7)は海馬を含めた中枢神経での発現が高い。運動負荷を与えると、CA1領域を含めた背側海馬での発現が上昇し、記憶に関与する分子として作用するとの報告がある<ref name=Keiser2024><pubmed>38714691</pubmed></ref><ref name=LaTour2024><pubmed>39137861</pubmed></ref>。主に記憶の固定化における[[空間記憶]]と[[認知]]機能を評価する試験として、[[物体位置記憶]] ([[object location memory]]; [[OLM]])がある。物体の位置を記憶させ、後で再認識することで、主に記憶の固定化における空間的記憶と認知機能を評価する試験である。増加したACVR1Cは、記憶の固定化、LTPに寄与すること、阻害剤でそれが抑制されることから記憶に深く関わる分子と考えられている。こうしたACVR1Cの発現挙動は[[脳由来神経成長因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]]; [[BDNF]])と類似している。自発的運動と長期増強やシナプス可塑性をつなぐ数少ない遺伝子である。[[アルツハイマー病]]や老化モデル動物の海馬ではACVR1Cが低下しており、強制発現させると記憶機能の回復が見られた<ref name=Keiser2024><pubmed>38714691</pubmed></ref>。 | ACVR1C (ALK7)は海馬を含めた中枢神経での発現が高い。運動負荷を与えると、CA1領域を含めた背側海馬での発現が上昇し、記憶に関与する分子として作用するとの報告がある<ref name=Keiser2024><pubmed>38714691</pubmed></ref><ref name=LaTour2024><pubmed>39137861</pubmed></ref>。主に記憶の固定化における[[空間記憶]]と[[認知]]機能を評価する試験として、[[物体位置記憶]] ([[object location memory]]; [[OLM]])がある。物体の位置を記憶させ、後で再認識することで、主に記憶の固定化における空間的記憶と認知機能を評価する試験である。増加したACVR1Cは、記憶の固定化、LTPに寄与すること、阻害剤でそれが抑制されることから記憶に深く関わる分子と考えられている。こうしたACVR1Cの発現挙動は[[脳由来神経成長因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]]; [[BDNF]])と類似している。自発的運動と長期増強やシナプス可塑性をつなぐ数少ない遺伝子である。[[アルツハイマー病]]や老化モデル動物の海馬ではACVR1Cが低下しており、強制発現させると記憶機能の回復が見られた<ref name=Keiser2024><pubmed>38714691</pubmed></ref>。 | ||
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=== 骨格筋=== | === 骨格筋=== | ||
アクチビンと構造上類似した[[マイオスタチン]]は[[骨格筋]]により産生され全身の骨格筋に作用し筋肉量を負に調節していることが、[[マウス]]、[[ウシ]]、[[ヒツジ]]、[[魚類]]で確認されている<ref name=Kresak2023><pubmed>36642816</pubmed></ref><ref name=Lee1999><pubmed>10508689</pubmed></ref>。[[マイオカイン]] | アクチビンと構造上類似した[[マイオスタチン]]は[[骨格筋]]により産生され全身の骨格筋に作用し筋肉量を負に調節していることが、[[マウス]]、[[ウシ]]、[[ヒツジ]]、[[魚類]]で確認されている<ref name=Kresak2023><pubmed>36642816</pubmed></ref><ref name=Lee1999><pubmed>10508689</pubmed></ref>。[[マイオカイン]]の1種である。アクチビンも筋量を調節しており、特に[[ヒト]]を含めた[[霊長類]]ではマイオスタチンと共にアクチビンが筋量を調節している可能性が高い<ref name=Latres2017><pubmed>28452368</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17726519</pubmed></ref><ref name=Lee2010><pubmed>20810712</pubmed></ref>。 | ||
加齢にともなう筋萎縮である[[サルコペニア]]誘導や[[がん]][[悪液質]]では、アクチビンシグナルが過剰に働いており、その阻害によって病態改善効果が期待されている<ref name=Chen2014><pubmed>24378873</pubmed></ref><ref name=Lee2011><pubmed>21798080</pubmed></ref><ref name=Zhou2010><pubmed>20723755</pubmed></ref>。 | 加齢にともなう筋萎縮である[[サルコペニア]]誘導や[[がん]][[悪液質]]では、アクチビンシグナルが過剰に働いており、その阻害によって病態改善効果が期待されている<ref name=Chen2014><pubmed>24378873</pubmed></ref><ref name=Lee2011><pubmed>21798080</pubmed></ref><ref name=Zhou2010><pubmed>20723755</pubmed></ref>。 | ||