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<font size="+1">[http://researchmap.jp/norio5 堀井 謹子]、[http://researchmap.jp/mayuminishi 西 真弓]</font><br> | |||
''奈良県立医科大学 医学部 医学科''<br> | |||
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2012年4月5日 原稿完成日:2012年12月10日<br> | |||
担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)<br> | |||
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英語名:steroid 独:Steroide 仏:stéroïdes | 英語名:steroid 独:Steroide 仏:stéroïdes | ||
{{box|text= | |||
ステロイドとは、分子中にステロイド核と称する骨格構造をもつ一連の有機化合物の総称である。ほとんどの動植物で生合成され、コレステロール、胆汁酸、ビタミンD、ステロイドホルモン等がその代表例である。 | ステロイドとは、分子中にステロイド核と称する骨格構造をもつ一連の有機化合物の総称である。ほとんどの動植物で生合成され、コレステロール、胆汁酸、ビタミンD、ステロイドホルモン等がその代表例である。 | ||
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[[Image:Steroid structure.png|thumb|right|300px|'''図1.ステロイド核の構造''']] | |||
==基本骨格== | ==基本骨格== | ||
ステロイド核とは、シクロペンタノペルヒドロフェナントレン核のことを指し、3つのイス型シクロヘキサン環と1つのシクロペンタン環がつながった構造を持つ<ref>'''G. P. Moss'''<br> Nomenclature of Steroids (Recommendations 1989)<br>''Pure & Appl. Chem.'':1989, 61(10);1783–1822</ref>。図1のように[[wikipedia:ja:構造式|構造式]]を書いた場合、それぞれの環を左下から順にA環、B環、C環、D環と呼ぶ。一部あるいはすべての炭素が水素化され、通常はC-10とC-13に[[wikipedia:ja:メチル基|メチル基]]を、また多くの場合C-17に[[wikipedia:ja:アルキル基|アルキル基]]を有する。生体物質としてのステロイドはC-3位が[[wikipedia:ja:ヒドロキシル基|ヒドロキシル化]]ヒドロキシル化もしくは[[wikipedia:ja:カルボニル基|カルボニル化]]された[[wikipedia:ja:ステロール|ステロール]]類である。 | ステロイド核とは、シクロペンタノペルヒドロフェナントレン核のことを指し、3つのイス型シクロヘキサン環と1つのシクロペンタン環がつながった構造を持つ<ref>'''G. P. Moss'''<br> Nomenclature of Steroids (Recommendations 1989)<br>''Pure & Appl. Chem.'':1989, 61(10);1783–1822</ref>。図1のように[[wikipedia:ja:構造式|構造式]]を書いた場合、それぞれの環を左下から順にA環、B環、C環、D環と呼ぶ。一部あるいはすべての炭素が水素化され、通常はC-10とC-13に[[wikipedia:ja:メチル基|メチル基]]を、また多くの場合C-17に[[wikipedia:ja:アルキル基|アルキル基]]を有する。生体物質としてのステロイドはC-3位が[[wikipedia:ja:ヒドロキシル基|ヒドロキシル化]]ヒドロキシル化もしくは[[wikipedia:ja:カルボニル基|カルボニル化]]された[[wikipedia:ja:ステロール|ステロール]]類である。 | ||
[[Image:Steroid synthesis.png|thumb|right|500px|''' | [[Image:Steroid synthesis.png|thumb|right|500px|'''図2.ステロイドホルモンの構造と生合成経路'''<br> | ||
P450 scc:コレステロール側鎖切断酵素(cholesterole side chain cleavage)<br> | P450 scc:コレステロール側鎖切断酵素(cholesterole side chain cleavage)<br> | ||
3β-HSD:3β-ヒドキシステロイド脱水素酵素・異性化酵素 (3β-hydroxysteroid dehydrogenase)<br> | 3β-HSD:3β-ヒドキシステロイド脱水素酵素・異性化酵素 (3β-hydroxysteroid dehydrogenase)<br> | ||
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P450arom:アロマターゼ (aromatase) <br> | P450arom:アロマターゼ (aromatase) <br> | ||
17β-HSD: 17β-ヒドキシステロイド脱水素酵素 ]] | 17β-HSD: 17β-ヒドキシステロイド脱水素酵素 ]] | ||
==ステロイドホルモン== | ==ステロイドホルモン== | ||
ステロイド核をもつホルモンをステロイドホルモンと呼ぶ。[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]、[[wikipedia:ja:精巣|精巣]]、[[wikipedia:ja:卵巣|卵巣]]等の[[wikipedia:ja:内分泌|内分泌]]器官より分泌される。特に脳で合成されるステロイドはニューロステロイドと呼ばれる。ステロイドホルモンの特徴は、脂溶性かつ分子量が低いために[[細胞膜]]や[[脳血液関門]]を容易に通過できること、また細胞質に存在する[[wikipedia:ja:ステロイドホルモン受容体|ステロイドホルモン受容体]]に結合し、核内にて標的遺伝子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を調節することである。近年、このような核受容体による遺伝子発現を介したステロイドホルモンのゲノミック作用に加え、膜受容体を介した遺伝子発現を伴わないノンゲノミック作用が注目されている<ref><pubmed>21357682</pubmed></ref>。 | ステロイド核をもつホルモンをステロイドホルモンと呼ぶ。[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]、[[wikipedia:ja:精巣|精巣]]、[[wikipedia:ja:卵巣|卵巣]]等の[[wikipedia:ja:内分泌|内分泌]]器官より分泌される。特に脳で合成されるステロイドはニューロステロイドと呼ばれる。ステロイドホルモンの特徴は、脂溶性かつ分子量が低いために[[細胞膜]]や[[脳血液関門]]を容易に通過できること、また細胞質に存在する[[wikipedia:ja:ステロイドホルモン受容体|ステロイドホルモン受容体]]に結合し、核内にて標的遺伝子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を調節することである。近年、このような核受容体による遺伝子発現を介したステロイドホルモンのゲノミック作用に加え、膜受容体を介した遺伝子発現を伴わないノンゲノミック作用が注目されている<ref><pubmed>21357682</pubmed></ref>。 | ||
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===生合成=== | ===生合成=== | ||
全てのステロイドホルモンはコレステロールより合成される(図2)<ref name="takemori" />。炭素数27のコレステロールは、コレステロール側鎖切断酵素(P450 scc)の作用により、側鎖(炭素数6)が切断されてプレグネノロン(炭素数21)となる。この過程はすべてのステロイドホルモン分泌器官で共通したプロセスである。最終的に、副腎では炭素数は21の[[糖質コルチコイド]]と[[鉱質コルチコイド]]が、また精巣では炭素数がさらに2個減少した[[アンドロゲン]](炭素数19)が、卵巣では炭素数が1個減少した[[エストロゲン]](炭素数18)が生成される。 | |||
表に挙げるものがステロイドホルモン合成酵素であり、これらのうち、3β-HSDと17β-HSD以外はシトクロムP450である。どの酵素も[[小胞体]]膜か[[ミトコンドリア]]内膜のどちらかに局在する。 | 表に挙げるものがステロイドホルモン合成酵素であり、これらのうち、3β-HSDと17β-HSD以外はシトクロムP450である。どの酵素も[[小胞体]]膜か[[ミトコンドリア]]内膜のどちらかに局在する。 | ||
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=====糖質コルチコイド===== | =====糖質コルチコイド===== | ||
[[コルチゾール]]([[コルチコステロン]])は[[wikipedia:ja:副腎皮質束状帯|副腎皮質束状帯]]と[[wikipedia:ja:副腎皮質網状帯|副腎皮質網状帯]]にて合成され、その作用は[[wikipedia:ja:糖代謝|糖代謝]]の調節、抗[[wikipedia:ja:炎症|炎症]]作用、[[中枢神経系]]を介した[[情動]]や[[認知機能]]に対する作用、抗[[ストレス]]作用など多岐にわたる。糖代謝に関しては、[[wikipedia:ja:糖新生|糖新生]]を促進して[[wikipedia:ja:血糖|血糖]]値を上昇させる。抗炎症作用においては3つの作用機序が考えられている。まずは、[[リソソーム]]膜の安定化によりタンパク質分解酵素の遊出を防ぐことによる炎症部位拡大の防御、次に[[wikipedia:ja:肥満細胞|肥満細胞]]による[[wikipedia:ja:ヒスタミン|ヒスタミン]]の放出を防ぎ、[[wikipedia:ja:毛細血管|毛細血管]]の透過性上昇を抑えることによる[[wikipedia:ja:浮腫|浮腫]]の軽減、最後に[[プロスタグランジン]]の合成を抑制することによる抗[[体温調節の神経機構|発熱]]・[[鎮痛]]作用である<ref name="ref1" />。 | |||
====精巣ホルモン==== | ====精巣ホルモン==== | ||
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小脳プルキンエ細胞は、P450sccや3βHSD、[[wikipedia:ja:Steroid sulfotransferase|ステロイド硫酸基転移酵素]](HST)を発現しており、プレグネノロン、プレグネノロン硫酸エステル、プロゲステロン、[[プロゲステロン代謝ステロイド]](3α,5α-テトラハイドロプロゲステロン)を合成する<ref><pubmed> 10771104</pubmed></ref><ref><pubmed> 10373637</pubmed></ref>。 プロゲステロンは、新生児期の小脳において合成が活発となり、[[プルキンエ細胞]]の[[樹状突起]]伸長や[[スパイン]]形成を促進する<ref><pubmed>11487645</pubmed></ref> <ref><pubmed>11958856</pubmed></ref>。またプレグネノロン硫酸エステルは傍分泌により、プルキンエ細胞に投射する[[GABA]]ニューロンに作用し、GABAの[[放出頻度]]を増加させることが報告されている<ref><pubmed>10373637</pubmed></ref>。 | 小脳プルキンエ細胞は、P450sccや3βHSD、[[wikipedia:ja:Steroid sulfotransferase|ステロイド硫酸基転移酵素]](HST)を発現しており、プレグネノロン、プレグネノロン硫酸エステル、プロゲステロン、[[プロゲステロン代謝ステロイド]](3α,5α-テトラハイドロプロゲステロン)を合成する<ref><pubmed> 10771104</pubmed></ref><ref><pubmed> 10373637</pubmed></ref>。 プロゲステロンは、新生児期の小脳において合成が活発となり、[[プルキンエ細胞]]の[[樹状突起]]伸長や[[スパイン]]形成を促進する<ref><pubmed>11487645</pubmed></ref> <ref><pubmed>11958856</pubmed></ref>。またプレグネノロン硫酸エステルは傍分泌により、プルキンエ細胞に投射する[[GABA]]ニューロンに作用し、GABAの[[放出頻度]]を増加させることが報告されている<ref><pubmed>10373637</pubmed></ref>。 | ||
===受容体と標的遺伝子=== | |||
=== | |||
ステロイドホルモンの作用機序は大きく2つに分けられる。ひとつは[[核内受容体]]を介して標的遺伝子の発現調節を行うゲノミック作用であり、もうひとつは膜受容体を介した遺伝子発現調節を伴わず数分以内の速い作用が特徴のノンゲノミック作用である。 | ステロイドホルモンの作用機序は大きく2つに分けられる。ひとつは[[核内受容体]]を介して標的遺伝子の発現調節を行うゲノミック作用であり、もうひとつは膜受容体を介した遺伝子発現調節を伴わず数分以内の速い作用が特徴のノンゲノミック作用である。 | ||
核内受容体には、[[グルココルチコイド受容体]]([[GR]])、[[ミネラルコルチコイド受容体]]([[MR]])、[[ | 核内受容体には、[[グルココルチコイド受容体]]([[GR]])、[[ミネラルコルチコイド受容体]]([[MR]])、[[アンドロゲン受容体]]([[AR]])、[[エストロゲン受容体]]([[ERα|ERα]]と[[ERβ|ERβ]])、[[プロゲステロン受容体]]([[PR]])があり、細胞質を通過したステロイドホルモンと複合体を形成して核へ移行し、標的遺伝子の[[ホルモン応答配列]]([[hormone response element]]: [[HRE]])に結合し転写調節を行う。しかし、これら核内受容体はゲノミック作用のみならず、細胞膜や細胞質にも存在することが確認されており、細胞質のセカンドメッセンジャー(PKA, PKC, MAPKや細胞内カルシウム等)に対してノンゲノミックな作用も有する。 | ||
また近年、[[Gタンパク質共役型受容体]]([[G protein-coupled receptor]]: [[GPCR]])もステロイドホルモンの膜受容体として注目されている。 | また近年、[[Gタンパク質共役型受容体]]([[G protein-coupled receptor]]: [[GPCR]])もステロイドホルモンの膜受容体として注目されている。 | ||
=== | ====エストロゲン受容体==== | ||
エストロゲン受容体にはERαとERβとがあり、これらは独立した遺伝子から産生される(スプライシングバリアントではない)。ER受容体はリガンドフリーの状態でも核内に存在するが、リガンドと結合すると二量体を形成して標的遺伝子の[[転写調節領域]]に結合する。ERは[[エストロゲン応答配列]] ([[estrogen response element]]: [[ERE]])に直接に結合する以外にも、[[AP-1]]やc[[yclic AMP応答エレメント]]([[cyclic AMP-responsive element]], [[CRE]])様配列にも間接的に作用し遺伝子発現を調節することが知られる。 | |||
ERの標的遺伝子としては[[プロラクチン]]、[[オボアルブミン]]、[[インスリン様成長因子-1]] ([[insulin-like growth factor-1]], [[IGF-1]])、プレセニリン-2 (trefoil factor 1, TFF-1/pS2)、[[カテプシン]]D、[[c-Myc]], [[cyclin D1]]等が知られる。エストロゲンによるプロラクチン遺伝子の発現調節はEREによるものであるが、オボアルブミンやIGF-1遺伝子の発現調節はAP-1によるものであることが報告されており、発現調節のメカニズムにおいては遺伝子ごとの詳細な解析が必要とされる。 | |||
エストロゲン受容体のノンゲノミック作用はミリ秒から数分でおこり、従来のゲノミックな作用機序とは異なる。免疫電子顕微鏡の研究から従来のERαおよびERβが細胞膜や細胞質に分布し、[[視床下部]]や[[海馬]]の神経細胞では[[樹状突起]][[スパイン]]や[[軸索終末]]にも存在することが報告されている。特に、海馬神経細胞においてはエストロゲンのシグナル伝達に[[カベオリン]]タンパク質が重要な働きをしており、ERαおよびERβが膜に存在することを示唆している<ref><pubmed>18670908</pubmed></ref>。 | |||
一方、従来のERαやERβではなく、GPCRの1つである[[GPR30]]がノンゲノミック作用を示すことが報告されている。さらに、遺伝子は未だにクローニングされていないが、[[ER-X]]および[[Gq-coupled membrane ER]]([[Gq-mER]])などもエストロゲン膜受容体の可能性が示されている。これら膜受容体の作用機序としては、ERα、ERβおよびER-XはMAPK系を介して、またGPR30やGq-mERはGタンパク質を介して作用する。さらに、エストロゲンは[[NMDA型グルタミン酸受容体]]や[[AMPA型グルタミン酸受容体]]に作用することも報告されている<ref><pubmed>11744083</pubmed></ref>。 | |||
====アンドロゲン受容体==== | |||
アンドロゲン受容体(AR)はGRなどと同様にリガンド非存在下では細胞質に存在し、リガンドと結合すると核へ移行し標的遺伝子の転写を調節する。ARの標的遺伝子には[[前立腺特異抗原]]([[prostate specific antigen]], [[PSA]])、[[線維芽細胞成長因子8]] ([[fibroblast growth factor 8]], [[FGF8]])、[[サイクリン依存性キナーゼ1]] (cyclin-dependent kinase 1. Cdk1), Cdk2, PMDPA1, [[transmembrane protease, serine 2]] (TMPRSS2)、[[D-dopachrome tautomerase]] (DDT)、[[グルタチオン-S-転位酵素θ2]] ([[glutathione S-transferase θ2]] ([[GSTT2]])、[[Ca2+/リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素|Ca<sup>2+</sup>/リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素]] (protein kinase Cδ, PRKCD)、[[ピロリン-5-カルボン酸レダクターゼI]] ([[pyrroline-5-carboxylate reductase I]], [[PYXRI]])等が知られる。[[wikipedia:ja:哺乳動物|哺乳動物]]の[[中枢神経]]においては、これまでにアンドロゲンのノンゲノミック作用に直接関与するような膜型受容体は見つかっていない。 | |||
==== | ====プロゲステロン受容体==== | ||
プロゲステロン受容体(PR)はPR-BとPR-Aの2つのアイソフォームが存在し、これらは同一遺伝子から産生され、PR-AはPR-BのN末端のアミノ酸が164個欠落したものである。PR-Bはリガンドの非存在下では細胞質と核の両方に分布するが、PR-Aはリガンド非存在下でも核内に局在し、いずれも標的遺伝子の転写を調節する。さらに、PR-Bは膜シグナル伝達分子である[[c-Src]]を代表とする[[Srcファミリーチロシンキナーゼ]] ([[Src family tyrosine kinase]], [[SFK]])と相互作用し、SFKを活性化することによりその下流の[[MAPK]]へシグナルを伝達することが報告されている<ref><pubmed>15242342</pubmed></ref>。 | |||
標的遺伝子として、[[プロラクチン]]、[[Sox17]]<ref><pubmed>22638070</pubmed></ref>、[[interleukin-1 receptor type 1|interleukin (IL)-1 receptor type 1]], [[fibulin-1]], [[fibulin-2]], [[microsomal glutathione S-transferase 1|microsomal glutathione ''S''-transferase 1]], [[fumarylacetoacetate hydrolase]] <ref><pubmed>14503970</pubmed></ref>などが知られる。 | |||
''グルココルチコイドとその受容体に関しては[[グルココルチコイド]]の項目参照。'' | |||
[[Image:Cholesterol.png|thumb|right|300px|'''図3.コレステロールの構造''']] | |||
[[Image:Cholic and deoxycholic.png|thumb|right|300px|'''図4.コール酸とデオキシコール酸の構造''']] | |||
==コレステロール== | ==コレステロール== | ||
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==ビタミンD== | ==ビタミンD== | ||
[[Image:Provitamin to vitamin.png|thumb|right|300px|''' | [[Image:Provitamin to vitamin.png|thumb|right|300px|'''図5.プロビタミンからビタミンDへの変換''']] | ||
ビタミンDは、ステロイド核のB環が9-10位の間で開環した構造を持つ。ビタミンDは側鎖構造の違いから、D2(エルゴカルシフェロール)とD3(コレカルシフェロール)に分けられ、D2は植物に、D3は動物に多く含まれる。ビタミンDは、コレステロールが代謝を受けてプロビタミンD3(7-デヒドロコレステロール)となった後、[[wikipedia:ja:皮膚|皮膚]]上で[[wikipedia:ja:紫外線|紫外線]]によりステロイド核のB環が開きプレビタミンD3((6Z)-タカルシオール)となる(図4)。プレビタミンD3は更に、ビタミンD3(コレカルシフェロール)へと異性化する。ビタミンD自体は生理活性を持たないが、肝臓と腎臓にて3つのP450([[wikipedia:ja: CYP2R1|ビタミンD25-水酸化酵素]]、[[wikipedia:ja:カルシジオール-1-モノオキシゲナーゼ|ビタミンD1α-水酸化酵素]]、[[wikipedia:CYP24A1|ビタミンD24-水酸化酵素]])の働きにより活性型ビタミンD(1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール)へと変換され、[[wikipedia:ja:ビタミンD受容体|ビタミンD受容体]]を介して[[wikipedia:ja:核|核]]内の標的遺伝子の転写活性を制御することによって作用を発揮する<ref name="takemori">'''武森重樹'''<br>ステロイドホルモン<br>''共立出版'', 1998 </ref>。標的遺伝子の1つとして[[wikipedia:ja:カルシウム|カルシウム]]結合タンパク質である[[カルビンディン]]が挙げられる。ビタミンD受容体は[[wikipedia:ja:小腸|小腸]]、[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]、[[wikipedia:ja:骨|骨]]組織に存在しておりカルシウム代謝と密接な関わりを持ち、腸管におけるカルシウムの吸収や[[wikipedia:ja:腎尿細管|腎尿細管]]におけるカルシウムの再吸収を促進する。活性型ビタミンDの不足は小児では[[wikipedia:ja:くる病|くる病]]、成人では[[wikipedia:ja:骨軟化症|骨軟化症]]となる。 | ビタミンDは、ステロイド核のB環が9-10位の間で開環した構造を持つ。ビタミンDは側鎖構造の違いから、D2(エルゴカルシフェロール)とD3(コレカルシフェロール)に分けられ、D2は植物に、D3は動物に多く含まれる。ビタミンDは、コレステロールが代謝を受けてプロビタミンD3(7-デヒドロコレステロール)となった後、[[wikipedia:ja:皮膚|皮膚]]上で[[wikipedia:ja:紫外線|紫外線]]によりステロイド核のB環が開きプレビタミンD3((6Z)-タカルシオール)となる(図4)。プレビタミンD3は更に、ビタミンD3(コレカルシフェロール)へと異性化する。ビタミンD自体は生理活性を持たないが、肝臓と腎臓にて3つのP450([[wikipedia:ja: CYP2R1|ビタミンD25-水酸化酵素]]、[[wikipedia:ja:カルシジオール-1-モノオキシゲナーゼ|ビタミンD1α-水酸化酵素]]、[[wikipedia:CYP24A1|ビタミンD24-水酸化酵素]])の働きにより活性型ビタミンD(1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール)へと変換され、[[wikipedia:ja:ビタミンD受容体|ビタミンD受容体]]を介して[[wikipedia:ja:核|核]]内の標的遺伝子の転写活性を制御することによって作用を発揮する<ref name="takemori">'''武森重樹'''<br>ステロイドホルモン<br>''共立出版'', 1998 </ref>。標的遺伝子の1つとして[[wikipedia:ja:カルシウム|カルシウム]]結合タンパク質である[[カルビンディン]]が挙げられる。ビタミンD受容体は[[wikipedia:ja:小腸|小腸]]、[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]、[[wikipedia:ja:骨|骨]]組織に存在しておりカルシウム代謝と密接な関わりを持ち、腸管におけるカルシウムの吸収や[[wikipedia:ja:腎尿細管|腎尿細管]]におけるカルシウムの再吸収を促進する。活性型ビタミンDの不足は小児では[[wikipedia:ja:くる病|くる病]]、成人では[[wikipedia:ja:骨軟化症|骨軟化症]]となる。 | ||
== 関連項目== | == 関連項目== | ||
*[[核内受容体]] | |||
*[[シトクロムP450]] | *[[シトクロムP450]] | ||
*[[グルココルチコイド]] | *[[グルココルチコイド]] | ||
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<references/> | <references/> | ||