「セロトニン神経系」の版間の差分

ナビゲーションに移動 検索に移動
編集の要約なし
編集の要約なし
編集の要約なし
9行目: 9行目:
[[Image:5ht fig3.jpg|frame|right|グルタミン酸作動性シナプスなどとは異なり、セロトニンによる情報伝達部位は明確なシナプス構造を形成しない場合が多い。セロトニンは放出部位から比較的離れた部位にある受容体に作用して、標的細胞の興奮性や他の伝達物質の放出を調節し、自己受容体を介してセロトニン神経自身を抑制する。]]  
[[Image:5ht fig3.jpg|frame|right|グルタミン酸作動性シナプスなどとは異なり、セロトニンによる情報伝達部位は明確なシナプス構造を形成しない場合が多い。セロトニンは放出部位から比較的離れた部位にある受容体に作用して、標的細胞の興奮性や他の伝達物質の放出を調節し、自己受容体を介してセロトニン神経自身を抑制する。]]  


 セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主に[[シナプス伝達]]の修飾や比較的遅い[[膜電位]]変化による興奮性の調節を担う(セロトニンの項目参照)。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており([[自己受容体]])、主にセロトニン[[5-HT<sub>1A</sub>受容体]]による抑制性の調節を受ける。神経細胞間の速い信号伝達は通常シナプスと呼ばれる神経細胞同士が近接した特殊な構造で行われるが、大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維の[[バリコシティ]](小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造)はその大多数が明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref1" />。縫線核内にセロトニン神経線維の側枝と考えられる軸索の終末や、セロトニン神経の樹状突起にシナプス小胞様の構造が存在するが、このような縫線核内の[[軸索終末]]などの中にも明確なシナプス構造を形成しないものがある。また、5-HT<sub>1A</sub>受容体や5-HT<sub>2A</sub>受容体がシナプス外、又はバリコシティと離れた部位に発現していることも報告されている。従って、セロトニン作動性の神経情報伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する[[拡散性伝達]](volume transmission)が主と考えられる<ref name="ref1" />。  
 セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主に[[シナプス伝達]]の修飾や比較的遅い[[膜電位]]変化による興奮性の調節を担う(セロトニンの項目参照)。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており([[自己受容体]])、主にセロトニン[[5-HT1A受容体|5-HT<sub>1A</sub>受容体]]による抑制性の調節を受ける。神経細胞間の速い信号伝達は通常シナプスと呼ばれる神経細胞同士が近接した特殊な構造で行われるが、大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維の[[バリコシティ]](小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造)はその大多数が明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref1" />。縫線核内にセロトニン神経線維の側枝と考えられる軸索の終末や、セロトニン神経の樹状突起にシナプス小胞様の構造が存在するが、このような縫線核内の[[軸索終末]]などの中にも明確なシナプス構造を形成しないものがある。また、5-HT<sub>1A</sub>受容体や5-HT<sub>2A</sub>受容体がシナプス外、又はバリコシティと離れた部位に発現していることも報告されている。従って、セロトニン作動性の神経情報伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する[[拡散性伝達]](volume transmission)が主と考えられる<ref name="ref1" />。  




15行目: 15行目:


==== 体温調節 ====
==== 体温調節 ====
 5-HT<sub>1A</sub>、5-HT<sub>3</sub>、5-HT<sub>7</sub>受容体の[[アゴニスト]]の投与によって体温低下が生じる<ref><pubmed>21884711</pubmed></ref>。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する<ref><pubmed>21798952</pubmed></ref>。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変[[マウス]]では、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温低下が野生型マウスに比べて大きい又は持続する。従って、セロトニン神経は環境変化の情報を熱産生系に伝える中継点に位置すると考えられる<ref><pubmed>20133432</pubmed></ref>。  
 5-HT<sub>1A</sub>、5-HT<sub>3</sub>、5-HT<sub>7</sub>受容体の[[アゴニスト]]の投与によって[[wikipedia:JA:体温|体温]]低下が生じる<ref><pubmed>21884711</pubmed></ref>。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する<ref><pubmed>21798952</pubmed></ref>。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変[[マウス]]では、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温低下が野生型マウスに比べて大きい又は持続する。従って、セロトニン神経は環境変化の情報を熱産生系に伝える中継点に位置すると考えられる<ref><pubmed>20133432</pubmed></ref>。  


==== 摂食行動 ====
==== 摂食行動 ====
36行目: 36行目:


==== 学習・記憶 ====
==== 学習・記憶 ====
 セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している<ref name="ref10" />。5-HT<sub>1A</sub>受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが<ref name="ref11"><pubmed>19086256</pubmed></ref>、5-HT<sub>1A</sub>アゴニストを海馬に投与しても[[空間学習]]の遂行が悪くなる<ref><pubmed>9142756</pubmed></ref>。一方で、縫線核に5-HT<sub>1A</sub>アゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT<sub>1A</sub>の自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている<ref name="ref11" />。5-HT<sub>4</sub>受容体のアゴニスト投与によって複数の記憶課題において改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く。逆に5-HT<sub>6</sub>受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する<ref name="ref11" />。  
 セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している<ref name="ref10" />。5-HT<sub>1A</sub>受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが<ref name="ref11"><pubmed>19086256</pubmed></ref>、5-HT<sub>1A</sub>アゴニストを海馬に投与しても[[空間学習]]の遂行が悪くなる<ref><pubmed>9142756</pubmed></ref>。一方で、縫線核に5-HT<sub>1A</sub>アゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT<sub>1A</sub>の自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている<ref name="ref11" />。5-HT<sub>4</sub>受容体のアゴニスト投与によって複数の[[記憶]]課題において改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く。逆に5-HT<sub>6</sub>受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する<ref name="ref11" />。  




42行目: 42行目:


==== 向精神薬 ====
==== 向精神薬 ====
 SSRI、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAO<sub>A</sub>の阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている<ref name="ref8" />。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。統合失調症や躁状態の治療に用いられる抗精神病薬は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、セロトニン受容体に対する遮断作用も強い。特に非定型抗精神病薬(新規抗精神病薬)に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストは5-HT<sub>2A</sub>受容体に対する遮断作用が強いが、抗精神病作用との関連は明らかではない<ref><pubmed>18772032</pubmed></ref>。  
 SSRI、[[三環系抗うつ薬]]、[[セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬]]はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAO<sub>A</sub>の阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている<ref name="ref8" />。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。[[統合失調症]]や[[躁状態]]の治療に用いられる[[抗精神病薬]]は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、セロトニン受容体に対する遮断作用も強い。特に[[非定型抗精神病薬]](新規抗精神病薬)に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストは5-HT<sub>2A</sub>受容体に対する遮断作用が強いが、抗精神病作用との関連は明らかではない<ref><pubmed>18772032</pubmed></ref>。  


 コカイン、アンフェタミン、MDMA(3,4-methylenedioxymethamphetamine)などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には依存性があり、実験動物では自己投与の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの逆輸送によってモノアミンの放出を起こす。ドーパミントランスポーターに対する作用が行動に及ぼす影響において重要とされており、セロトニントランスポーターに対する作用の強さは自己投与における効力と負の相関を示す<ref><pubmed>17825265</pubmed></ref>。幻覚薬にはセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つものがあり、メスカリンなどのフェニルアルキルアミン系薬とシロシビンやLSD(lysergic acid diethylamide)などのインドールアミン系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT<sub>2</sub>ファミリーの受容体に対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT<sub>1A</sub>受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に作用するが、幻覚誘発作用は5-HT<sub>2A</sub>受容体に依存すると考えられている<ref><pubmed>21256140</pubmed></ref>。しかし、必ずしも全ての5-HT<sub>2A</sub>受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている<ref><pubmed>207171</pubmed></ref>。  
 [[コカイン]]、[[アンフェタミン]]、[[MDMA]](3,4-methylenedioxymethamphetamine)などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には[[依存性]]があり、実験動物では[[自己投与]]の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの[[逆輸送]]によってモノアミンの放出を起こす。ドーパミントランスポーターに対する作用が行動に及ぼす影響において重要とされており、セロトニントランスポーターに対する作用の強さは自己投与における効力と負の相関を示す<ref><pubmed>17825265</pubmed></ref>。[[幻覚薬]]にはセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つものがあり、[[メスカリン]]などの[[フェニルアルキルアミン]]系薬と[[シロシビン]]や[[LSD]](lysergic acid diethylamide)などの[[インドールアミン]]系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT<sub>2</sub>ファミリーの受容体に対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT<sub>1A</sub>受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に作用するが、幻覚誘発作用は5-HT<sub>2A</sub>受容体に依存すると考えられている<ref><pubmed>21256140</pubmed></ref>。しかし、必ずしも全ての5-HT<sub>2A</sub>受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている<ref><pubmed>207171</pubmed></ref>。  


==== 偏頭痛治療薬 ====
==== 偏頭痛治療薬 ====
 偏頭痛の治療薬として用いられるトリプタン系の薬物は5-HT<sub>1B</sub>、5-HT<sub>1D</sub>受容体のアゴニストで、特に5-HT<sub>1D</sub>に高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT<sub>1F</sub>受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT<sub>1F</sub>アゴニストが治療効果を持つことも示唆されている<ref name="ref12"><pubmed>20430316</pubmed></ref>。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する三叉神経の活動が関与すると考えられている。5-HT<sub>1B</sub>受容体は血管平滑筋に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT<sub>1D</sub>、5-HT<sub>1F</sub>受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と炎症誘発性ペプチド類の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている<ref name="ref12" /> <ref><pubmed>21459461</pubmed></ref>。  
 [[偏頭痛]]の治療薬として用いられる[[トリプタン]]系の薬物は5-HT<sub>1B</sub>、5-HT<sub>1D</sub>受容体のアゴニストで、特に5-HT<sub>1D</sub>に高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT<sub>1F</sub>受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT<sub>1F</sub>アゴニストが治療効果を持つことも示唆されている<ref name="ref12"><pubmed>20430316</pubmed></ref>。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する[[三叉神経]]の活動が関与すると考えられている。5-HT<sub>1B</sub>受容体は[[wikipedia:JA:血管平滑筋|血管平滑筋]]に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT<sub>1D</sub>、5-HT<sub>1F</sub>受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と[[炎症誘発性ペプチド類]]の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている<ref name="ref12" /> <ref><pubmed>21459461</pubmed></ref>。  


==== 制吐薬 ====
==== 制吐薬 ====
 嘔吐反射において重要な役割を果たす延髄最後野の化学受容器引金帯と消化管に分布する求心性迷走神経の末端に5-HT<sub>3</sub>受容体が多く発現している。5-HT<sub>3</sub>受容体のアンタゴニストは制吐薬として、特に癌化学療法に伴う嘔気、嘔吐の軽減に用いられる。延髄最後野では血液脳関門の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT<sub>3</sub>受容体遮断によるものと考えられている<ref><pubmed>18525044</pubmed></ref>。  
 [[嘔吐反射]]において重要な役割を果たす[[延髄最後野]]の[[化学受容器引金帯]]と[[wikipedia:JA:消化管|消化管]]に分布する[[求心性迷走神経]]の末端に5-HT<sub>3</sub>受容体が多く発現している。5-HT<sub>3</sub>受容体のアンタゴニストは[[制吐薬]]として、特に[[wikipedia:JA:癌化学療法|癌化学療法]]に伴う[[wikipedia:JA:嘔気|嘔気]]、[[wikipedia:JA:嘔吐|嘔吐]]の軽減に用いられる。延髄最後野では[[血液脳関門]]の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT<sub>3</sub>受容体遮断によるものと考えられている<ref><pubmed>18525044</pubmed></ref>。  




== セロトニン症候群  ==
== セロトニン症候群  ==
 セロトニン系に作用する薬物の過剰投与、相互作用によって、セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる。自律神経症状、精神症状、神経筋症状が生じるが、全ての患者でこれら全てが表れるのではない。診断基準となる症状として、焦燥、混乱、軽躁、発汗、下痢、発熱、震え、反射亢進、協調運動障害、ミオクローヌス、眼振、振戦がある。重篤な場合には強直間代発作、多臓器不全、播種性血管内凝固、横紋筋融解、昏睡、死に至る場合もある<ref><pubmed>20433130</pubmed></ref>。<br>
 セロトニン系に作用する薬物の過剰投与、相互作用によって、セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる。[[自律神経]]症状、精神症状、[[神経筋]]症状が生じるが、全ての患者でこれら全てが表れるのではない。診断基準となる症状として、[[焦燥]]、[[混乱]]、[[軽躁]]、[[発汗]]、[[wikipedia:JA:下痢|下痢]]、[[発熱]]、震え、[[反射亢進]]、[[協調運動障害]]、[[ミオクローヌス]]、[[眼振]]、[[振戦]]がある。重篤な場合には[[強直間代発作]]、[[wikipedia:JA:多臓器不全|多臓器不全]]、[[wikipedia:JA:播種性血管内凝固|播種性血管内凝固]]、[[wikipedia:JA:横紋筋融解|横紋筋融解]]、[[昏睡]]、死に至る場合もある<ref><pubmed>20433130</pubmed></ref>。<br>




案内メニュー