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「分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ」の版間の差分
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ERK1/2が神経系に及ぼす多くの影響が報告されている。[[神経伝達物質]]によってERKが活性化されることが知られており、[[興奮性神経伝達]]を担う[[グルタミン酸受容体]]においては、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA型]]と[[代謝活性型グルタミン酸受容体|代謝型]]の[[受容体]]が共にERK1/2の活性化に寄与していると言われている<ref><pubmed> 10341237 </pubmed></ref>。グルタミン酸受容体の活性化に伴う[[カルシウム]]の細胞質への流入や[[PKA]]の活性化によって活性化されたERK1/2は[[CREB]]のリン酸化などを通して様々な遺伝子の発現制御を行っている。 | ERK1/2が神経系に及ぼす多くの影響が報告されている。[[神経伝達物質]]によってERKが活性化されることが知られており、[[興奮性神経伝達]]を担う[[グルタミン酸受容体]]においては、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA型]]と[[代謝活性型グルタミン酸受容体|代謝型]]の[[受容体]]が共にERK1/2の活性化に寄与していると言われている<ref><pubmed> 10341237 </pubmed></ref>。グルタミン酸受容体の活性化に伴う[[カルシウム]]の細胞質への流入や[[PKA]]の活性化によって活性化されたERK1/2は[[CREB]]のリン酸化などを通して様々な遺伝子の発現制御を行っている。 | ||
[[シナプス可塑性]]とERK1/2の関連性も報告されている。[[マウス]][[海馬]]ではNMDA型グルタミン酸受容体が活性化されると[[長期増強]](Long-term potentiation: LTP)と呼ばれるシナプス可塑性現象が起きるが、このときにシナプス後神経細胞ではERK1/2が活性化されており、逆にERK1/2の活性を阻害することでNMDA型受容体依存的な長期増強が抑制される<ref><pubmed> 15689566 </pubmed></ref>。また、ラットにおいても[[海馬]]のシナプスを高頻度電気刺激することで長期増強が誘導されるが、この時にもERK2が活性化され、その阻害によって長期増強が阻害される<ref><pubmed> | [[シナプス可塑性]]とERK1/2の関連性も報告されている。[[マウス]][[海馬]]ではNMDA型グルタミン酸受容体が活性化されると[[長期増強]](Long-term potentiation: LTP)と呼ばれるシナプス可塑性現象が起きるが、このときにシナプス後神経細胞ではERK1/2が活性化されており、逆にERK1/2の活性を阻害することでNMDA型受容体依存的な長期増強が抑制される<ref><pubmed> 15689566 </pubmed></ref>。また、ラットにおいても[[海馬]]のシナプスを高頻度電気刺激することで長期増強が誘導されるが、この時にもERK2が活性化され、その阻害によって長期増強が阻害される<ref><pubmed>8798683</pubmed></ref> <ref><pubmed> 9235897 </pubmed></ref>。一方、小脳プルキンエ細胞においては、平行線維の活動とプルキンエ細胞の脱分極が同時に起きることによって平行線維ープルキンエ細胞シナプスのおいて[[長期抑圧]]（Long-term depression: LTD）という、長期増強とは逆方向のシナプス可塑性が起きる。この際にもプルキンエ細胞においてERK1/2が活性化され、逆にERK1/2を阻害すると長期抑圧は起きない。その他<refname=17004925><pubmed>17004925</pubmed></ref> <ref><pubmed>18760697</pubmed></ref>、ERKの活性が[[AMPAグルタミン酸受容体]]の輸送や[[樹状突起]]の構造変化において重要な役割を果たすという報告もなされている<ref><pubmed>12202034</pubmed></ref> <ref><pubmed>11175875</pubmed></ref>。 | ||
ERK5は発生初期の脳において発現が強く見られ、脳の皮質幹細胞が神経細胞に分化する過程にその活性が重要であることが示されている<ref><pubmed> 16766652 </pubmed></ref>。また、ERK1とERK2は脳において[[cAMP]]や神経栄養因子、皮質ニューロンの活性化によって活性化されるが、ERK5は神経栄養因子によってのみ活性化される<ref><pubmed> 21647938 </pubmed></ref> 。神経栄養因子とERK5の関係については、神経栄養因子飢餓状態の脳の皮質ニューロンに脳由来神経栄養因子 (Brain-Derived Nutrient Factor, BDNF) を添加することでBDNFによる神経保護が引き起こされるのだが、この過程においてERK5の活性化によってMEF2を介した遺伝子発現が誘導されることが重要であると示唆されている<ref><pubmed> 12826611 </pubmed></ref>。その他、自殺者の視床下部においてERK5とその上流のMAPKKであるMEK5の活性が低下傾向にあること、ERK5のmRNAとタンパク質の量が減少していることなどが示唆されている<ref><pubmed> 17342168 </pubmed></ref>。ERK7、ERK8に関しては、脳において機能的な役割を果たしているという報告はなされていない。 | ERK5は発生初期の脳において発現が強く見られ、脳の皮質幹細胞が神経細胞に分化する過程にその活性が重要であることが示されている<ref><pubmed> 16766652 </pubmed></ref>。また、ERK1とERK2は脳において[[cAMP]]や神経栄養因子、皮質ニューロンの活性化によって活性化されるが、ERK5は神経栄養因子によってのみ活性化される<ref><pubmed> 21647938 </pubmed></ref> 。神経栄養因子とERK5の関係については、神経栄養因子飢餓状態の脳の皮質ニューロンに脳由来神経栄養因子 (Brain-Derived Nutrient Factor, BDNF) を添加することでBDNFによる神経保護が引き起こされるのだが、この過程においてERK5の活性化によってMEF2を介した遺伝子発現が誘導されることが重要であると示唆されている<ref><pubmed> 12826611 </pubmed></ref>。その他、自殺者の視床下部においてERK5とその上流のMAPKKであるMEK5の活性が低下傾向にあること、ERK5のmRNAとタンパク質の量が減少していることなどが示唆されている<ref><pubmed> 17342168 </pubmed></ref>。ERK7、ERK8に関しては、脳において機能的な役割を果たしているという報告はなされていない。 | ||
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===神経系とp38との関わり=== | ===神経系とp38との関わり=== | ||
海馬CA1ではシェファー側枝を低頻度刺激すると長期抑圧が起きるが、この際にシナプス後部細胞においてp38が活性化され、逆にp38を阻害すると長期抑圧が起きないことが明らかになっている<ref><pubmed> 11036267 </pubmed></ref> | 海馬CA1ではシェファー側枝を低頻度刺激すると長期抑圧が起きるが、この際にシナプス後部細胞においてp38が活性化され、逆にp38を阻害すると長期抑圧が起きないことが明らかになっている<ref><pubmed> 11036267 </pubmed></ref>。一方小脳プルキンエ細胞における長期抑圧にはp38は関与しない<refname=17004925 />。神経細胞においてp38が[[酸化ストレス]]や炎症性サイトカイン刺激によって活性化すると、[[細胞骨格]]タンパク質のリン酸化、サイトカインの産生や[[NOS]]の発現を介する[[一酸化窒素|NO]]の産生によって神経変性を促進することが知られている。 | ||
[[筋萎縮側索硬化症]] (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) はその発症原因として[[運動神経]]の[[細胞死]]との関連が示唆されているが、ALSのモデルとして用いられている[[SOD1]]変異体を発現しているトランスジェニックマウスにおいては、ALSの進行時のマウスの腰髄に存在する運動神経にp38が多量に発現していることから、ALSの進行とp38の関連が示唆されている<ref><pubmed> 12812752 </pubmed></ref>。 | [[筋萎縮側索硬化症]] (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) はその発症原因として[[運動神経]]の[[細胞死]]との関連が示唆されているが、ALSのモデルとして用いられている[[SOD1]]変異体を発現しているトランスジェニックマウスにおいては、ALSの進行時のマウスの腰髄に存在する運動神経にp38が多量に発現していることから、ALSの進行とp38の関連が示唆されている<ref><pubmed> 12812752 </pubmed></ref>。 | ||