「シナプス接着因子」の版間の差分

英：synaptic adhesion molecules、英略語：SAMs

シナプス接着因子とは、細胞接着因子のうち[[シナプス]]に局在し、シナプスの形成ないしは機能面での修飾を担うものである。

シナプス接着因子の中で、[[自閉症]]や[[統合失調症]]などとの関連が示唆されるものが多い。

接着に関わる細胞外ドメインには、LNS (laminin A, neurexin, and sex hormone-binding protein)ドメイン、[[カドヘリン]] (cadherin)ドメイン、Ig (immunoglobuline)ドメイン、LRR (leucine-rich repeats)などがあり、これらはしばしばリピート構造を呈している。

Neurexinは、シナプス前終末に局在する１回膜貫通型タンパク質で、哺乳類では3種類の遺伝子が存在する（NRXN1, NRXN2, NRXN3）。それぞれの遺伝子は、上流にあるプロモーターによって転写されるα-Neurexinと、遺伝子の中ほどにあるプロモーターによって転写されるβ-Neurexinの二つのアイソフォームを産生する。α-Neurexinは、細胞外領域に６個のLNS ドメインと、３個のEGF様リピートを持ち、細胞内領域は短く、C末にPDZ結合配列を有し、これを介してCASKと結合する。β-Neurexinは、α-Neurexinのうち、1-5番目のLNSドメインと３個のEGF様リピートを欠く構造になっており、N末に短いβ-Neurexin特有の配列を持つ以外は、α-Neurexinの6番目のLNSドメインからC末にかけて共通の配列を有している。Neurexinタンパク質はシナプス後終末にも局在するという報告もあるが、議論が分かれている<ref><pubmed>    17360903</pubmed></ref>。

 

古典的カドヘリン (classical cadherin)は、細胞外に５個のカドヘリンドメイン（EC1-5）を有する1回膜貫通型タンパク質で、カルシウム依存性のホモ結合によって機能している。これらタンパク質はまずcis 2量体を形成し、このcis 2量体同士が細胞間でtransに結合し、強固な細胞接着を生み出している。古典的カドヘリンの細胞内領域は、[[カテニン]] (catenin) ファミリータンパク質と結合し、細胞骨格の再編などに関するシグナル伝達を誘導している。N-カドヘリンは、脳で発現する代表的な古典的カドヘリンであり、シナプスの前および後終末の両方に局在し、ホモ結合によりシナプスを架橋している。N-カドヘリンは、シナプスの発達において広汎な調節的な役割を果たしていると考えられ、カテニンシグナルを介して[[長期増強]] (LTP)に伴うシナプス後終末の形態変化を担ったり、シナプス前終末でのシナプス小胞の集積に関与していると考えられている。

 

SynCAMは、細胞外に3個のIgドメイン、細胞内にPFRMとNeurexin類似のPDZドメイン結合配列をを含む1回膜貫通型タンパク質で、脊椎動物では4種類の遺伝子が知られている。カルシウム非依存的なホモ結合およびファミリータンパク質間のヘテロ結合による細胞接着を担う。SynCAM同士の結合強度はsialic acidなどのN-glycanによって制御されている。SynCAM 1 の過剰発現で興奮性シナプスの数が増加し、逆に、SynCAM1の欠損により、興奮性シナプスの数や伝達が減少することから、興奮性シナプスの形成維持に寄与していると考えられる。成熟シナプスにおいて、SynCAM1は[[長期抑制]] (LTD)を負に制御し、[[空間学習記憶]]に影響を与えることが知られている。他のSynCAMファミリータンパク質の脳での機能はまだあまり解析されていないが、SynCAM2とSynCAM1が強く結合すること、SynCAM2がシナプスを誘導すること、SynCAM3/nectin-like molecule1が、軸策末端とグリア細胞の接触面に存在することから、これらがSynCAM1とシナプス形成において機能的にオーバーラップしている可能性が示唆される。

LAR-type RPTPs (receptor phosphor-tyrosine phosphatase)には、LAR (leukocyte-associated receptor), RPTPσ, RPTPδがある。これらの細胞外領域は、3つのIgドメインと８つのfibronectin type III repeatからなる。LAR-type RPTPsは細胞内でα-liprinとの結合を介してシナプス形成を起こすと考えられている。細胞外の結合相手としてNGL (netrin-G ligands)と、neurotrophin 受容体のTrkCが知られており、これらのことからRPTPsがシナプス前終末で機能していることが示唆される。

SidekickやDscamは、網膜においてシナプス形成の位置決定に関与していることが知られている。C. elegansのSyg-1とSyg-2は、1個のニューロン内でシナプスが形成される位置をガイドする役割を果たしている。

 

LRRTMs (leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins)は、細胞外領域に10個のLRRを持つ1回膜貫通型タンパク質で、細胞内領域にclass I PDZ結合配列を有する。哺乳類では4つの遺伝子が知られている（LRRTM1-4）。Neurexinと第4選択的スプライスサイト 依存的に結合し、Neuroliginとともに、Neurexinを介したシナプス成熟因子として注目されている。Neuroliginがシナプス成熟の比較的後期に働くのに対してLRRTMは、シナプス形成期から成熟初期に働いていると考えられているが、LRRTM1の単独ノックアウトマウス、LRRTMの複数のアイソフォームの同時ノックダウンで、明確なシナプスの数の減少は見られない（ただしLRRTM2単独のshRNAのノックダウンでシナプスの数が減少する報告もある<ref><pubmed>    20064388</pubmed></ref> ）。LRRTMsは興奮性シナプス特異的に機能していると考えられており、ノックアウトマウスやノックダウンニューロンで[[AMPA受容体]]を介したシナプス伝達の異常が認められる。もともとLRRTMsのシナプス形成能は、artificial synapse formation assay のスクリーニングで見出された<ref><pubmed>    19285470</pubmed></ref>。

SALMs (synaptic adhesion like molecules)は、細胞外領域に、N末から順に6個のLRR、単一Igドメイン、fibronectin IIIドメインを含む1回膜貫通型タンパク質で、脊椎動物では5つのSALMsタンパク質が存在する。SALM1-3は細胞内領域のC末にPDZ結合配列を有し、これを介してPSD-95と結合するが、SALM4-5は、PDZ結合配列を持たない。SALMsは、PSD-95との結合を介して興奮性シナプスの形成を促進したり、AMPAやNMDAタイプのグルタミン酸受容体と相互作用することが知られているが、接着因子としての機能はまだよくわかっていない。

 

エフリン-Eph受容体型チロシンキナーゼは、リガンドと受容体の関係にあるシグナル誘導タンパク質であるが、シナプスにおける機能も示されている。エフリンは哺乳類では8種類のメンバーがあり、これらは構造の違いからAとBの二つのサブファミリーに分けられる。Ephrin A (Ephrin A1-5) は、GPI (glycosylphosphatidylinositol)アンカーによって細胞膜に結合しているタイプで、Ephrin B (Ephrin B1-3) は、1回膜貫通型タンパク質である。Eph 受容体型チロシンキナーゼは16個のメンバー（哺乳類では14個）から成る1回膜貫通型タンパク質で、これらのうち、Ephrin Aと相互作用するものをEphA (EphA1-8, EphA10), Ephrin B 相互作用するものをEphB (EphB1-4, EphB6)として分けられている。Ephrin AはGPIアンカーで細胞膜に付着しているため細胞内ドメインが無いが、Ephrin B, EphAおよびEphBは細胞内領域を介してシグナル伝達に関わる。特にEphrin BとEphBは、双方向性にシグナル伝達をするため、どちらも受容体とリガンドの両方の側面を有していることになる。またこれらのC末にPDZ結合配列があり、これを介してPICK1, syntenin, GRIP, PDZ-RGSなどと結合する。