「ニューレキシン」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年6月xx日<br>

{| width="400" border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="float:right" class="wikitable"

| <div class="thumb tright" style="width:450px;"><youtube>DuARiSOGy88</youtube></div>

| '''βNRXNとNLGN複合体の3次元構造'''<br>説明を御願い致します。

　ニューレキシンは[[シナプス前末端]]に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、[[シナプス後部]]の[[wj:膜タンパク質|膜タンパク質]]である[[ニューロリギン]]（Neuroligin: NLGN）と[[シナプス間隙]]で結合し、シナプス構築や[[神経伝達物質]]の放出機構などに関わっている<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>17275284</pubmed></ref>。多くの[[wj:スプライス変異体|スプライス変異体]]が存在し、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている<ref name=ref2><pubmed>16624946</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>18006501</pubmed></ref>。また、自閉症や統合失調症の発症に関与していると考えられている<ref name=ref4><pubmed>17034946</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>21424692</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>22405623</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>21477380</pubmed></ref> 。

　ニューレキシンが最初に[[wikipedia:jp:クロゴケグモ|クロゴケグモ]]の毒成分である[[α-latrotoxin]]の[[受容体]]として発見され、その後、他のニューレキシンが同定された<ref><pubmed>9448462</pubmed></ref>。

[[image:図1NRXNのドメイン構造.jpg|thumb|330px|'''図1．NRXNのドメイン構造'''<br>矢印：選択的スプライシング部位　SP:シグナルペプチド、LNS: laminin, neurexin, sex-hormone binding protein domain、EGF: epidermal growth factor-like domain、CHO: carbohydrate-attachment sequence、TM:膜貫通領域、PDZ-BD: PDZ-domain-binding site]]

　哺乳類ではNRXNは3つの遺伝子（NRXN1、2、3）から成り、プロモーターの違いから、長鎖のαNRXN（上流プロモーター）、短鎖のβNRXN（下流プロモーター）の2つのアイソフォームに転写される。従って、3つのαNRXN（1α、2α、3α）と3つのβNRXN（1β、2β、3β）からなる。さらに、αNRXNは選択的スプライシング部位を5つ[alternative splice site (SS)1から5]、βNRXNは2つ（SS4と5）有しており、3000以上のスプライス変異体が存在する<ref name=ref10><pubmed>16794786</pubmed></ref> <ref name=ref1 /> <ref><pubmed>20510934</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>12036300</pubmed></ref>。NRXNの選択的スプライシングは神経活動によって、調節されている<ref><pubmed>22196734</pubmed></ref>。αNRXNは細胞外側に6つのLNSドメイン[laminin, neurexin, sex-hormone binding protein （LNS）ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つのEGF様ドメイン（epidermal growth factor-like ドメイン）を有している。一方、βNRXNのLNSドメインは一つである。両NRXNの細胞内C末端領域にはPDZドメイン[postsynaptic density (PSD) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]結合部位を有する<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 />（図1）。βNRXN の細胞外構造およびβNRXNとNLGN複合体の3次元構造が明らかとなっている<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>、（動画）。

　ショウジョウバエや[[線虫]]、ミツバチ、アメフラシなどの無脊椎動物においてもαNRXN遺伝子が同定されている<ref name=ref11 /> <ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>。また、線虫ではβNRXNも同定されている<ref><pubmed>21055481</pubmed></ref>。

　細胞外ドメインを介した結合タンパク質：これまでに5つのタンパク質 [NLGN、dystroglycan、neurexophilins、Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins (LRRTMs)、Cbln]が同定されている<ref name=ref12><pubmed>7695896</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>11470830</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>8699246</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>20064387</pubmed></ref> <ref><pubmed>20064388</pubmed></ref> <ref><pubmed>20537373</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>21410790</pubmed></ref>。NLGNとの結合において、NRXNのスプライス変異体は、細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが示されており、現在までにSS4の挿入の有無が結合選択性に影響することが報告されている（[[ニューロリギン]]を参照のこと）。

 

　Dystroglycanはα-、βNRXNとスプライス変異体依存的に結合する<ref name=ref13 />。また、neurexophilinはαNRXNとスプライス変異体非依存的に結合する<ref name=ref14 /> <ref><pubmed>9856994</pubmed></ref>。

　細胞内ドメインを介した結合タンパク質：細胞内C末端領域のPDZドメイン結合部位を介し、[[シナプトタグミン]]（synaptotagmin）<ref><pubmed>8439414</pubmed></ref>やCASK<ref><pubmed>8786425</pubmed></ref>などの[[シナプス前]]末端局在タンパク質と結合している。

|+ 表．NRXNのスプライス変異体と細胞外ドメインを介した結合蛋白との結合様式<ref name=ref17 /> <ref><pubmed>20624592</pubmed></ref> <ref><pubmed>20543817</pubmed></ref> <ref name=ref100 /> <ref name=ref16 /><br>灰色内：結合能の相対的比較

| αNRXN(+SS4)

| αNRXN(-SS4)

| βNRXN(+SS4)

| βNRXN(-SS4)

| NLGN1(-)

| NLGN1A

| NLGN1B

| NLGN1AB

| NLGN2

| NLGN3

| NLGN4

== 発現 ==

　NRXNは脳に高レベルで発現しており、[[海馬]]においては細胞種の違いによって異なるアイソフォームの発現が認められている（例えば、海馬[[CA1]][[錐体細胞]]と[[歯状回]]顆粒細胞ではNRXN3αの発現が認められないのに対して、介在細胞ではNRXN3αが高発現している）<ref name=ref12 />。また、脳以外の臓器にも発現しており、NRXN1（α, β）と3（α, β）のmRNAは心臓、肺、腎臓、胎盤にも発現している<ref name=ref20><pubmed>21048075</pubmed></ref> <ref><pubmed>12379233</pubmed></ref>。また、血管においてもNRXNの発現が認められている<ref name=ref21><pubmed>19926856</pubmed></ref>。

[[image:図2興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg|thumb|330px|'''図2．興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図'''<br>NRXNとNLGNはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。NRXNとNLGNはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]

　NRXNは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用により[[グルタミン酸]]作動性（興奮性）および[[GABA作動性]]（抑制性）シナプスの形成･成熟･機能を制御していると考えられている。NRXNを強制発現させた株化細胞と[[初代培養神経]]細胞を共培養することにより、NRXNがシナプス後部の[[分化]]に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβNRXN強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、[[興奮性シナプス]]後部の分化を誘導する。一方、αNRXNの強制発現は[[抑制性シナプス]]後部の分化を誘導する<ref><pubmed>15620359</pubmed></ref> <ref name=ref3 /> <ref><pubmed>15837930</pubmed></ref> <ref name=ref19 />。βNRXN(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるNLGN 1/3/4とPSD95のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるNLGN2とgephyrinのクラスター形成能には影響しない<ref name=ref2 />。このことから、βNRXN のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。

　NRXNとNLGNをシナプス前･後細胞にそれぞれ強制発現させた機能解析により、αNRXN1とNLGN2は機能的抑制性シナプス形成に重要であるが、βNRXN1とNLGN2の組み合わせは重要ではないことが示唆されている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。

　以上より、特異的なNRXNとNLGNの結合の組み合わせが興奮性、抑制性シナプスの仕分けに重要であると考えられている。また、NLGNノックアウトとノックインマウスの解析により、抑制性シナプス前細胞の種類に依存して抑制性シナプスの機能異常が見られることが明らかになっている<ref><pubmed>19889999</pubmed></ref> <ref><pubmed>23583622</pubmed></ref>。これは抑制性細胞の種類によって、発現又は機能しているNRXNアイソフォームが異なることを示唆している。

　LRRTMはα-， βNRXN(4-)と結合し、興奮性シナプス形成を制御している<ref name=ref15 />。

　αNRXNは[[Ca2+チャネル]]と共にシナプス伝達物質放出機構を調節することが示唆されている<ref name=ref22><pubmed>12827191</pubmed></ref>。

=====αNRXN1 knockoutマウス=====

:統合失調症患者で認められるPrepulse inhibitionの低下を示す。海馬において興奮性シナプス伝達障害が認められるが、抑制性シナプス伝達障害はない<ref><pubmed>19822762</pubmed></ref>。αNRXN1 ヘテロKOマウスは、新規環境に対する反応性の増加を示し、特に雄性マウスにおいてその行動が認められる<ref><pubmed>22348092</pubmed></ref>。

=====αNRXN triple Knockoutマウス=====

:呼吸器系に障害が認められる。KOマウスは[[GABA]]作動性[[神経終末]]の数を減少させるが、グルタミン酸作動性神経終末には変化を示さない。さらに、KOマウスはCa2+チャネルの機能低下が原因となり、神経伝達物質放出の障害を示すことが報告されている<ref name=ref22 />。

　βNRXNに対する抗体の血管への付加は、血管新生を抑制する。また、[[ノルアドレナリン]]誘導血管収縮も減弱させており、血管平滑筋のβNRXNは[[CA2|Ca2]]+チャネル調節因子として血管緊張調整に関与しているようである<ref name=ref21 /> <ref><pubmed>21394644</pubmed></ref>。αNRXNの細胞外ドメインの類似断片は、受容体型チロシンキナーゼTie2を介して血管新生を促進する<ref><pubmed>23485462</pubmed></ref>。

 

　CASPRs（contactin-associated proteins:　NRXN4としても知られている）はαNRXNと類似の構造を有するが、αNRXNには無い細胞外ドメインを有している。NRXNの様に[[細胞接着分子]]として機能している<ref><pubmed>9786343</pubmed></ref>。また、CASPR1はAMPA型グルタミン酸受容体の輸送を調節することが報告されている<ref><pubmed>22223644</pubmed></ref>。また、CASPR2の遺伝子変異は自閉症と関連していると考えられている<ref><pubmed>22365836</pubmed></ref>。

　患者の中にはNRXN1と2に変異[missense mutation<ref name=ref4 />, truncating mutation<ref name=ref5 />, SNP<ref name=ref6 />]を有するものがいる。

　NRXN1での変異 [truncating mutation<ref name=ref5 />、コピー数多型<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />] が統合失調症患者で発見されている。