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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0098270 赤木 宏行]</font><br> | <font size="+1">[http://researchmap.jp/read0098270 赤木 宏行]</font><br> | ||
''広島国際大学薬学部''<br> | ''広島国際大学薬学部''<br> | ||
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2013年11月27日 原稿完成日:2013年12月28日<br> | |||
担当編集委員:[http://researchmap.jp/ | 担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)<br> | ||
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{{box|text= [[グリシン]]は、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]の神経系において[[神経伝達物質]]として機能している。[[ニューロン]]の[[シナプス]]膜に発現するグリシン受容体は、2個のαサブユニット、3個のβサブユニットから成る5量体構造であり、その中心部に陰イオンチャネルが形成される。さらに細胞質タンパク質の[[ゲフィリン]](gephyrin)が会合して、シナプス後膜に固定されている。イオンチャネルの内壁に面するαサブユニットの第2膜貫通領域には、グリシン受容体と同じく陰イオンチャネル型受容体である[[ | {{box|text= [[グリシン]]は、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]の神経系において[[神経伝達物質]]として機能している。[[ニューロン]]の[[シナプス]]膜に発現するグリシン受容体は、2個のαサブユニット、3個のβサブユニットから成る5量体構造であり、その中心部に陰イオンチャネルが形成される。さらに細胞質タンパク質の[[ゲフィリン]](gephyrin)が会合して、シナプス後膜に固定されている。イオンチャネルの内壁に面するαサブユニットの第2膜貫通領域には、グリシン受容体と同じく陰イオンチャネル型受容体である[[GABAA受容体|γ-アミノ酪酸(GABA)<sub>A</sub>受容体]]の同部位と共通のアミノ酸配列がみられ、この領域が陰イオン(生理的には主にCl<sup>-</sup>)の選択的透過性を担っているものと考えられる。グリシンのαサブユニットにはα<sub>1</sub>からα<sub>4</sub>までのサブファミリーが存在し、神経系におけるそれぞれのサブユニットの発現部位や発現の時期には違いが見られる。グリシン作動性シナプスの主要な機能は、[[興奮性シナプス]]伝達の抑制であり、[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]では,主に[[脳幹]]や[[脊髄]]全域で作動している。近年、α<sub>3</sub>サブユニットを含むグリシン受容体が[[wikipedia:ja:炎症性疼痛|炎症性疼痛]]の制御に関与することが示され、注目されている。}} | ||
{{Pfam_box | {{Pfam_box | ||
| Symbol = Neur_chan_memb | | Symbol = Neur_chan_memb | ||
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| TCDB = 1.A.9 | | TCDB = 1.A.9 | ||
| OPM family = 14 | | OPM family = 14 | ||
| OPM protein = | | OPM protein = 2m6i | ||
}} | }} | ||
== | == グリシン受容体とは == | ||
グリシンはタンパク質を構成する重要な[[wikipedia:ja:α-アミノ酸|α-アミノ酸]]の一つであるが、それ自体が[[抑制性神経伝達物質]]して機能している。同様な作用を示す[[γ-アミノ酪酸]]([[GABA]])が[[中枢神経]]全体で広く作用するのに対し、グリシンは主に脳幹と脊髄で機能する。 | グリシンはタンパク質を構成する重要な[[wikipedia:ja:α-アミノ酸|α-アミノ酸]]の一つであるが、それ自体が[[抑制性神経伝達物質]]して機能している。同様な作用を示す[[γ-アミノ酪酸]]([[GABA]])が[[中枢神経]]全体で広く作用するのに対し、グリシンは主に脳幹と脊髄で機能する。 | ||
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[[In situ hybridization法]]により、グリシン受容体の各サブユニットをコードするmRNAの分布が調べられている<ref name=ref12><pubmed>1651228</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>1330217</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>8602277</pubmed></ref>。 | [[In situ hybridization法]]により、グリシン受容体の各サブユニットをコードするmRNAの分布が調べられている<ref name=ref12><pubmed>1651228</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>1330217</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>8602277</pubmed></ref>。 | ||
;α<sub>1</sub>サブユニット | |||
:成熟動物の脊髄、[[延髄]]に豊富に発現している。[[脊髄前角]]の[[運動ニューロン]]プールは強く標識されるが、[[後角]]の細胞群も中程度のラベルが多数見られることから、脊髄[[灰白質]]のほぼ全域に発現していると思われる。[[三叉神経]][[脊髄路核]]、[[蝸牛神経]]核を含む下部脳幹でも発現している。[[大脳皮質]]など上部脳での発現は観察されない。成長期[[ラット]]脊髄では、胎生19日ごろから発現が始まり、以後、生後発達とともに発現量が増加する。 | |||
;α<sub>2</sub>サブユニット | |||
:胎児期、生後の幼若期の脳、脊髄に広く発現している。胎生14日の時期にはすでに[[終脳]]、[[間脳]]、[[中脳]]、脊髄で強いシグナルが観察される。動物の日令とともにα<sub>2</sub>のシグナルは減少し、成熟期には消失するが、[[海馬]]を含む一部の大脳皮質では、成熟期においても発現している<ref name=ref14 />。 | |||
;α<sub>3</sub>サブユニット | |||
:成熟期動物の脊髄、[[大脳辺縁系]]、[[小脳顆粒細胞]]層に発現しているが、量的割合はα<sub>1</sub>と比べて低い。脊髄では後角表層(laminae I, II)に限局して発現している<ref name=ref8 />。 | |||
;α<sub>4</sub>サブユニット | |||
:胎児期の脊髄に発現が観られるが、発現量は著しく少ない。 | |||
;βサブユニット | |||
:α<sub>1</sub>サブユニットと同様に胎児期・幼若期の脳脊髄には少なく、生後発達とともに発現量が増加するパターンを示す。 | |||
== 機能 == | == 機能 == | ||
===興奮抑制機能=== | |||
グリシン受容体の重要な役割は、脊髄における興奮性シナプス伝達の抑制である。グリシン受容体チャネルを介して透過するCl<sup>-</sup>の平衡電位は、通常、[[静止膜電位]]より[[過分極側]]であるため、IPSPが生じている間はニューロンの興奮性が低下する。 | |||
ただし、陰イオンチャネル型のグリシン受容体も幼若期には運動ニューロンに脱分極反応を引き起こす<ref name=ref18>'''大塚正徳'''<br>化学伝達物質の歴史と現状(大塚正徳、竹内昭偏)<br>''伝達物質と受容物質'' pp.1-18 産業図書、1976</ref>。同様の現象は、GABA<sub>A</sub>受容体を介する反応でも生じる。これは、両者の受容体のイオンチャネルを透過するCl<sup>-</sup>の細胞内濃度が成熟期のニューロンよりも高いためと考えられる。ある種のニューロンの細胞内Cl<sup>-</sup>濃度は, [[K+,Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>,Cl<sup>-</sup>共輸送体]](KCC2)により調節されており、このトランスポーターは生後に発現する<ref name=ref19><pubmed>9930699</pubmed></ref>。従ってグリシンやGABA<sub>A</sub>受容体を介する反応は、動物の成熟が進むにつれて脱分極性から過分極性に変化する。このような経時的変化は、神経回路やシナプスの可塑的変化と密接な関係があると考えられている。 | |||
[[file:higashijima_fig1.png|thumb|300px| '''図1. レンショウ細胞'''<br>文献<ref name=Kandel>'''Eric R. Kandel, James H. Schwartz and Thomas M. Jessell'''<br>Principles of Neural Science, 4th edition<br>''McGraw-Hill Companies'', 2000</ref>より改変]] | |||
===グリシン性シナプスの分布=== | |||
最も古くから知られている神経回路は脊髄前角の[[脊髄介在ニューロン|介在ニューロン]]([[レンショウ細胞]])を介する運動ニューロンの興奮抑制([[レンショウ抑制]])である<ref name=ref15><pubmed>13222354</pubmed></ref>。運動ニューロン細胞体の興奮により軸索に発生した活動電位が、軸索側枝を介してレンショウ細胞の興奮を促し、その神経終末と運動ニューロンとのシナプスで生じるIPSPが続発する運動ニューロンの興奮を抑制する[[反回性回路]]が存在し、グリシンはレンショウ細胞の終末から放出される伝達物質として働く。運動ニューロン膜のグリシン作動性IPSPは、運動ニューロンに限らず、脊髄後角のニューロンからも記録されている。ストリキニーネは、脊髄のグリシン作動性抑制シナプス伝達を遮断することで、運動ニューロンの異常興奮を引き起こし、四肢の骨格筋の[[強直性痙攣]]や[[wikipedia:ja:横隔膜筋|横隔膜筋]]の痙攣による呼吸麻痺を引き起こす<ref name=ref1 />。 | |||
脊髄では、胎児・幼若期に豊富なグリシン受容体α<sub>2</sub>サブユニットから成熟期に多いα<sub>1</sub>サブユニットへの発現の切り替えが起こる(発現の項参照)。α<sub>2</sub>サブユニットから成るホモメリックグリシン受容体の単一チャネル[[開口時間]]は、α<sub>1</sub>ホモメリック受容体のそれと比べて数十倍長い。ラットの脊髄ニューロンでは、グリシン受容体単一チャネルの開口時間も成長にともなって短くなる。これと平行して、ラット脊髄スライス標本で記録されるグリシン作動性シナプス電流の減衰時間経過が日令とともに短くなる現象が示されている<ref name=ref7 />。これらのことは、グリシン受容体の構成サブユニットがα<sub>2</sub>優位型からα<sub>1</sub>優位型に置き換わることにより生じる可能性を示唆している。成長に伴う運動機能の発達に応じて、それを制御するグリシン作動性シナプスの可塑性が生じているものと考えられる。これに関して、α<sub>2</sub>サブユニットを[[ノックアウト]]したマウスの発育は妨げられないという報告があるので、発達時期のグリシン作動性シナプスの可塑性には、多様な仕組みが関与しているのかもしれない<ref name=ref16><pubmed>16847326</pubmed></ref>。 | 脊髄では、胎児・幼若期に豊富なグリシン受容体α<sub>2</sub>サブユニットから成熟期に多いα<sub>1</sub>サブユニットへの発現の切り替えが起こる(発現の項参照)。α<sub>2</sub>サブユニットから成るホモメリックグリシン受容体の単一チャネル[[開口時間]]は、α<sub>1</sub>ホモメリック受容体のそれと比べて数十倍長い。ラットの脊髄ニューロンでは、グリシン受容体単一チャネルの開口時間も成長にともなって短くなる。これと平行して、ラット脊髄スライス標本で記録されるグリシン作動性シナプス電流の減衰時間経過が日令とともに短くなる現象が示されている<ref name=ref7 />。これらのことは、グリシン受容体の構成サブユニットがα<sub>2</sub>優位型からα<sub>1</sub>優位型に置き換わることにより生じる可能性を示唆している。成長に伴う運動機能の発達に応じて、それを制御するグリシン作動性シナプスの可塑性が生じているものと考えられる。これに関して、α<sub>2</sub>サブユニットを[[ノックアウト]]したマウスの発育は妨げられないという報告があるので、発達時期のグリシン作動性シナプスの可塑性には、多様な仕組みが関与しているのかもしれない<ref name=ref16><pubmed>16847326</pubmed></ref>。 | ||
α<sub>3</sub>サブユニットの発現量はα<sub>1</sub>サブユニットのそれと比べて低いが、脊髄においては、α<sub>1</sub>が灰白質全体に発現するのに対し、α<sub>3</sub>は後角の表層(laminae I, II)に限局して発現する。この部位では、[[ | α<sub>3</sub>サブユニットの発現量はα<sub>1</sub>サブユニットのそれと比べて低いが、脊髄においては、α<sub>1</sub>が灰白質全体に発現するのに対し、α<sub>3</sub>は後角の表層(laminae I, II)に限局して発現する。この部位では、[[一次知覚ニューロン]]のうち、[[痛覚]]などの侵害性感覚に関与する[[C線維]]がシナプス形成をすることが知られている。生体内炎症性発痛物質のひとつである[[プロスタグランジン]](PG)E2が、脊髄においてα<sub>3</sub>サブユニットを含むグリシン受容体チャネルをリン酸化して機能低下を引き起こすことが報告されており、炎症性疼痛の制御にα<sub>3</sub>グリシン受容体が関与する可能性が示唆されている<ref name=ref17><pubmed>15131310</pubmed></ref>。 | ||
α<sub>4</sub>サブユニットの機能的役割は、今のところ明らかにされていない。 | α<sub>4</sub>サブユニットの機能的役割は、今のところ明らかにされていない。 | ||
== 疾患との関わり == | |||
グリシン受容体の異常に起因する先天性疾患が、[[マウス]]、[[ウシ]]、ヒトや[[ゼブラフィッシュ]]で知られている<ref name=ref20><pubmed>2845573</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>7946325</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>8298642</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>15928085</pubmed></ref>。 | グリシン受容体の異常に起因する先天性疾患が、[[マウス]]、[[ウシ]]、ヒトや[[ゼブラフィッシュ]]で知られている<ref name=ref20><pubmed>2845573</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>7946325</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>8298642</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>15928085</pubmed></ref>。 | ||
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== 関連項目 == | == 関連項目 == | ||
* | *[[抑制性アミノ酸]] | ||
*[[ | *[[グリシン]] | ||
*[[脊髄介在ニューロン]] | |||
*[[シナプス伝達]] | *[[シナプス伝達]] | ||
*[[神経伝達物質受容体]] | *[[神経伝達物質受容体]] | ||
*[[イオンチャネル型受容体]] | *[[イオンチャネル型受容体]] | ||
*[[GABAA受容体 | *[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]] | ||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> |