「ソニック・ヘッジホッグ」の版間の差分

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[[image:Shh1.png|thumb|300px|'''図1.ソニック・ヘッジホッグタンパク質の修飾と分泌''']]
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 ソニック・ヘッジホッグ遺伝子からはまず45 kDa程度の[[wj:ポリペプチド|ポリペプチド]]が前駆体として[[wj:転写|転写]]・[[翻訳]]される。このポリペプチドは[[wj:小胞体|小胞体]]に運ばれ、アミノ末端とカルボキシル末端の2つの部分に分解される。
 ソニック・ヘッジホッグ遺伝子からはまず45 kDa程度の[[wj:ポリペプチド|ポリペプチド]]が前駆体として[[wj:転写|転写]]・[[翻訳]]される。このポリペプチドは[[wj:小胞体|小胞体]]に運ばれ、アミノ末端とカルボキシル末端の2つの部分に分解される('''図1''')。


 分泌されてその活性を発揮するのはアミノ末端側のポリペプチド([[ShhN]]; 19kDa程度)である<ref><pubmed>21357747</pubmed></ref>。その構造は2つのαヘリックスと6つのβストランドからなるα+βサンドイッチ構造を形成しており、[[wj:亜鉛|亜鉛]]イオンを一分子配位している<ref name=ref4></ref>。
 分泌されてその活性を発揮するのはアミノ末端側のポリペプチド([[ShhN]]; 19kDa程度)である<ref><pubmed>21357747</pubmed></ref>。その構造は2つのαヘリックスと6つのβストランドからなるα+βサンドイッチ構造を形成しており、[[wj:亜鉛|亜鉛]]イオンを一分子配位している<ref name=ref4></ref>。
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==機能==
==機能==
===シグナル経路===
===シグナル経路===
[[image:Shh2.png|thumb|300px|'''図2.ソニック・ヘッジホッグによる細胞内シグナル伝達経路'''<br>(主に<u>37,39,40</u>を参考に作成)。PIP3:フォスファチジルイノシトール3リン酸、GliFL:全長Gli、GliRep:抑制型Gli、GliAct:活性化型Gli、Cul3:Cullin3。]]
[[image:Shh2.png|thumb|300px|'''図2.ソニック・ヘッジホッグによる細胞内シグナル伝達経路'''<br>(主に<u>37,39,40</u>を参考に作成)。[[PIP3]]:[[フォスファチジルイノシトール3リン酸]]、GliFL:全長Gli、GliRep:抑制型Gli、GliAct:活性化型Gli、Cul3:Cullin3。]]


==== Ptc-Smo-Gli経路 ====
==== Ptc-Smo-Gli経路 ====
 ソニック・ヘッジホッグによる主要な細胞内シグナル経路は、2つの膜タンパク質 – 12回膜貫通型[[Patched]]([[Ptc]])と7回膜貫通型の[[Gタンパク質共役型受容体]]([[G-protein coupled receptor]]; [[GPCR]])の1つSmoothened(Smo) によって仲介されている。
 ソニック・ヘッジホッグによる主要な細胞内シグナル経路は、2つの膜タンパク質 – 12回膜貫通型[[Patched]]([[Ptc]])と7回膜貫通型の[[Gタンパク質共役型受容体]]([[G-protein coupled receptor]]; [[GPCR]])の1つ[[Smoothened]]([[Smo]]) によって仲介されている('''図2''')。


 Patchedは細胞膜の中でも特に1次繊毛と呼ばれる細胞の突起部分に局在し、ソニック・ヘッジホッグと直接結合する。いったんソニック・ヘッジホッグがPatchedに結合するとソニック・ヘッジホッグ/Patched複合体は繊毛から細胞膜へと移動する<ref><pubmed>17641202</pubmed></ref>。一方、もう1つの膜タンパク質[[Smo]]は、細胞がソニック・ヘッジホッグに暴露されていないときには繊毛の周辺の細胞膜上に存在するが、細胞がソニック・ヘッジホッグによって刺激され、ソニック・ヘッジホッグ/Ptc複合体が繊毛から退去すると、代わりに繊毛内へと進入する。
 Patchedは細胞膜の中でも特に1次繊毛と呼ばれる細胞の突起部分に局在し、ソニック・ヘッジホッグと直接結合する。いったんソニック・ヘッジホッグがPatchedに結合するとソニック・ヘッジホッグ/Patched複合体は繊毛から細胞膜へと移動する<ref><pubmed>17641202</pubmed></ref>。一方、もう1つの膜タンパク質[[Smo]]は、細胞がソニック・ヘッジホッグに暴露されていないときには繊毛の周辺の細胞膜上に存在するが、細胞がソニック・ヘッジホッグによって刺激され、ソニック・ヘッジホッグ/Ptc複合体が繊毛から退去すると、代わりに繊毛内へと進入する。


 細胞膜で受容されたシグナルを核に伝達するのは、[[Gli]](ショウジョウバエでは[[Cubitus interruptus]]; Ci)と呼ばれる[[Znフィンガー型転写因子]]であり、脊椎動物に存在する3種類のGli([[Gli1]]-[[Gli3|3]])<ref name=ref31><pubmed>21801010</pubmed></ref> のうちソニック・ヘッジホッグのシグナルを1次的に伝達するのは[[Gli2]],3である。Gli2,3は繊毛内で[[Smo]]と何らかの相互作用をすることにより、シグナルを繊毛から核へと伝達する<ref name=ref32><pubmed>16254602</pubmed></ref>。
 細胞膜で受容されたシグナルを核に伝達するのは、[[Gli]](ショウジョウバエでは[[Cubitus interruptus]]; Ci)と呼ばれる[[Znフィンガー型転写因子]]であり、脊椎動物に存在する3種類のGli([[Gli1]]-[[Gli3|3]])<ref name=ref31><pubmed>21801010</pubmed></ref> のうちソニック・ヘッジホッグのシグナルを1次的に伝達するのは[[Gli2]],3である('''図3''')。Gli2,3は繊毛内でSmoと何らかの相互作用をすることにより、シグナルを繊毛から核へと伝達する<ref name=ref32><pubmed>16254602</pubmed></ref>。


 Gli2/3は転写活性領域と抑制領域を併せ持つ転写因子で、ソニック・ヘッジホッグシグナルが存在しないときには翻訳されたポリペプチドが恒常的に分解([[ユビキチン化]])されてアミノ末端側だけの断片として存在し、転写抑制因子として働く。Gli2/3のユビキチン化は、まず[[PKA]]([[プロテインキナーゼA]])と[[Glycogen synthase kinase 3|Glycogen Synthase Kinase 3]]β([[GSK3β]])によって[[セリン]]残基が[[リン酸化]]され、それを、 [[βTrCP]]([[E3ユビキチンリガーゼ]])と[[足場タンパク質]][[Cullin3]]を含むSCF βTrCP複合体がターゲットすることによって進む<ref><pubmed>16705181</pubmed></ref><ref name=ref34><pubmed>16611981</pubmed></ref><ref><pubmed>16651270</pubmed></ref>。
 Gli2/3は転写活性領域と抑制領域を併せ持つ転写因子で、ソニック・ヘッジホッグシグナルが存在しないときには翻訳されたポリペプチドが恒常的に分解([[ユビキチン化]])されてアミノ末端側だけの断片として存在し、転写抑制因子として働く。Gli2/3のユビキチン化は、まず[[PKA]]([[プロテインキナーゼA]])と[[Glycogen synthase kinase 3|Glycogen Synthase Kinase 3]]β([[GSK3β]])によって[[セリン]]残基が[[リン酸化]]され、それを、 [[βTrCP]]([[E3ユビキチンリガーゼ]])と[[足場タンパク質]][[Cullin3]]を含むSCF βTrCP複合体がターゲットすることによって進む<ref><pubmed>16705181</pubmed></ref><ref name=ref34><pubmed>16611981</pubmed></ref><ref><pubmed>16651270</pubmed></ref>。

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