「スリングショット」の版間の差分

　コフィリンは、主にLIMキナーゼによる3番目のセリン残基のリン酸化により不活性化されるが、SSHによって脱リン酸化されると再活性化される（'''図1'''）。コフィリンのリン酸化と脱リン酸化による活性制御は、アクチン骨格の再構築を制御し、細胞の形態や機能発現に重要な役割を担っていると考えられ、LIMKとSSHは多様な[[シグナル伝達]]経路によって活性が制御されている。SSHにおいても、結合タンパク質や[[リン酸化]]修飾による調節を受けており、細胞の形態・機能発現や様々な疾患に関与することが明らかにされている<ref name=Mizuno2013></ref> <ref name=Ohashi2015><pubmed>25864508</pubmed></ref>[2][3]。

　SSHは、哺乳類で類似した3種類のSSH1, SSH2, SSH3が存在しファミリーを形成している。各々、スプライシングバリアントが存在し、一番長い転写産物を[[SSH1L]], [[SSH2L]], [[SSH3L]]と区別する場合があるが<ref name=Niwa2002><pubmed>11832213</pubmed></ref>[1]、本項ではこれら一番長いものをSSH1, SSH2, SSH3と表記する。それらはN末端側にA, Bと名付けられたファミリー間で保存された領域があり、続いて[[ホスファターゼ]]ドメインを持つ（'''図2'''）。ホスファターゼドメインは、リン酸化されたチロシン残基とセリン/スレオニン残基の両方を脱リン酸化する二重特異性脱リン酸化酵素に類似した配列を有している。SSH1がコフィリンに対する脱リン酸化活性を発揮するためにはN末端のA,Bドメインが必要である<ref name=Kurita2008><pubmed>18809681</pubmed></ref> [4]。ホスファターゼドメインに続くC末端側は、SSH1, SSH2とSSH3では異なり、SSH1とSSH2はC末端付近にリン酸化修飾を受けるセリンに富む短い領域が存在するが、SSH3はそれらに比べてC末端領域は短く、セリンに富む短い領域は存在しない<ref name=Mizuno2013></ref> [2]。

　SSH1は、ホスファターゼドメインのC末端の近くに[[オートファジー]]の[[受容体]]タンパク質である[[sequestosome 1]] ([[SQSTM1]])/[[p62]]タンパク質が結合する領域が存在する<ref name=Fang2021><pubmed>33044112</pubmed></ref>[5]。また、SSH1とSSH2はアクチン線維に結合し、SSH1の分子内に少なくとも3箇所のアクチン線維と結合するモチーフを持つ(図2) <ref name=Kurita2008></ref>[4]。SSH3はアクチン線維との結合能は持たない<ref name=Ohta2003><pubmed>14531860</pubmed></ref>[6]。SSH1とSSH2は、N末端Aドメインが触媒部位をブロックして活性抑制に働く部位であり、それに続くBドメインがコフィリンを結合して基質特異性を決めている領域であることが示されている('''図2''') <ref name=Yang2018><pubmed>30154244</pubmed></ref>。また、アクチン線維がSSH2のAドメインに結合して、その活性抑制を解除することが示されている('''図2''') <ref name=Yang2018></ref>[7]。

　ヒトの3種類のssh1, ssh2, ssh3遺伝子は、各々、染色体上の12q24.11, 17q11.2, 11q13.2に位置する。ショウジョウバエではssh遺伝子は一つである。SSHとそのカウンターパートであるLIMKは[[後生生物]]から出現する。limkとssh遺伝子はショウジョウバエや[[ウニ]]には存在するが、[[酵母]]や[[線虫]]には存在しない。酵母や線虫などではコフィリンのリン酸化制御が行われているかは不明である。基質であるコフィリンは[[真核生物]]に広く存在し、その生存に必須であるが、そのリン酸化制御は必須ではなく、進化の過程で後生生物以後に獲得されたアクチン骨格の制御機構であると考えられる<ref name=Mizuno2013></ref> <ref name=Ohashi2015></ref> [2][3]。

　SSH1, SSH2, SSH3は全ての組織に発現している。その中で、SSH1は臓器や組織間での差があまりなく、SSH2は神経組織に比較的高く発現している。SSH3は上皮組織に高い発現が見られる<ref name=Ohta2003><pubmed>14531860</pubmed></ref><ref name=Kousaka2008><pubmed>18442045</pubmed></ref>[6][8]。これらの発現パターンから、3つのSSHは、コフィリンの活性化を促す相互補完的な働きをしているとともに、組織、細胞特異的な機能を持つことが推測される。

　SSH1とSSH2はアクチン線維との結合部位が3箇所存在し、細胞内のアクチン骨格、[[接着斑]]と共局在する('''図2''') <ref name=Yamamoto2006><pubmed>16513117</pubmed></ref>[9]。また、SSH1は細胞移動時の[[ラメリポディア]]に局在する<ref name=Kurita2008></ref> <ref name=Ohta2003></ref><ref name=Nagata-Ohashi2004><pubmed>15159416</pubmed></ref><ref name=Takahashi2017><pubmed>27865840</pubmed></ref> [4][6][10][11]。また、SSH1は、938番目と978番目のセリン残基のリン酸化依存的に[[14-3-3タンパク質]]と結合することでアクチン線維から解離し、細胞質に隔離されることが示されている<ref name=Nagata-Ohashi2004></ref> [10]。SSH3は、アクチン線維への結合能を持たず、[[HeLa細胞]]に人為的に発現させた場合、細胞質と細胞の辺縁に局在する<ref name=Ohta2003></ref> [6]。SSH2は、[[精子]]の[[先体]]の形成過程に関与し、[[円形精子細胞]]の[[アクロソーム]]領域に集積することが示されている<ref name=Xu2023><pubmed> 36942942</pubmed></ref> [12]。

　SSH1, SSH2, SSH3は全て、アクチン切断・脱重合因子であるコフィリンの3番目のセリンを脱リン酸化して活性化する。SSH3のコフィリン脱リン酸化活性はSSH1, SSH2に比べて著しく弱い。SSHファミリーは、他にも脱リン酸化するタンパク質が明らかにされている<ref name=Mizuno2013></ref> [2]。SSH1は、LIMK1のキナーゼドメインの活性化ループの508番目のスレオニンを脱リン酸化し、LIMK1の活性を抑制する働きを持つ<ref name=Soosairajah2005><pubmed>15660133</pubmed></ref> [13]。SSH1は、アクチン線維に結合して活性化するため<ref name=Nagata-Ohashi2004></ref> [10]、LIMK1の活性化によるコフィリンのリン酸化に伴うアクチン重合の促進に対し、アクチンの重合度に合わせてコフィリンを活性化するとともにLIMK1の活性を抑制するフィードバック制御機構であると考えられる。

　SSH1は、他にアクチン結合タンパク質の一つである[[Coronin-1B]]を脱リン酸化する<ref name=Cai2007><pubmed>17350576</pubmed></ref> [14]。Coronin-1Bは、ラメリポディアにおいて[[Arp2/3]]複合体に結合してアクチン重合核形成を阻害するが、[[プロテインキナーゼC]] ([[PKC]])によって2番目の[[セリン]]残基がリン酸化されると、その働きが低下する。SSH1は、このリン酸化されたCoronin-1Bを脱リン酸化・活性化することでArp2/3による過剰な核形成を制限して、単量体アクチンの枯渇を防ぎ、ラメリポディアにおけるアクチンターンオーバーを適切に保ち、その形成と維持に寄与していると考えられる<ref name=Cai2007><pubmed>17350576</pubmed></ref> [14]。

　Coronin-1BはSSH1と結合し、SSH1をラメリポディアに局在化させることでラメリポディアにおけるコフィリンの活性化にも関与している<ref name=Cai2007><pubmed>17350576</pubmed></ref> [14]。しかし、コフィリンをin vitroで脱リン酸化する条件では、SSH1はCoronin-1Bを脱リン酸化しないとの報告もある<ref name=Kurita2008></ref> [4]。

　また、[[アルツハイマー病]]における[[ミトコンドリア]]の損傷による[[酸化ストレス]]応答にSSH1が関与することが見出され、SSH1は[[オートファゴソーム]]の受容体として働くSQSTM1/p62の402番目のセリン残基を脱リン酸化し、損傷ミトコンドリアの除去や[[Nuclear factor erythroid 2-related factor 2]] ([[Nrf2]])による酸化ストレス応答を抑制することが示されている<ref name=Fang2021></ref> [5](神経疾患との関連の項参照）。

　SSH1は、N末端のAドメインがアクチン線維に結合することで1200倍以上活性化する<ref name=Kurita2008></ref><ref name=Nagata-Ohashi2004></ref> [4][10]。SSH1, SSH2において、N末端のAドメインからBドメインにかけては酵素活性部位に対して[[自己阻害領域]]として働き、アクチン線維がAドメインと相互作用することによってその阻害が解除されることが示されている<ref name=Kurita2008></ref><ref name=Yang2018></ref><ref name=Takahashi2017></ref> [4][7][11]。

　SSH1は、リン酸化によってその局在と活性が制御されることが示されている。SSH1は、C末端領域の937番目と978番目のセリン残基がリン酸化されると、それらのリン酸化に依存して14-3-3タンパク質が結合する。結合した14-3-3タンパク質は、SSH1をアクチン線維から解離させ、細胞質へと移行させ、活性を抑制することが示された<ref name=Nagata-Ohashi2004></ref> [10]。この937、978番目のセリンをリン酸化するリン酸化酵素として、[[プロテインキナーゼD1]]と[[プロテインキナーゼD2|D2]] ([[PKD1]], [[PKD2]])が同定されている<ref name=Eiseler2009><pubmed>19329994</pubmed></ref><ref name=Peterburs2009><pubmed>19567672</pubmed></ref> [15][16]。また、PKD1は、SSH1の脱リン酸化酵素の活性中心近傍の402番目のセリン残基をリン酸化し、酵素活性を直接阻害することが示された<ref name=Spratley2011><pubmed>21832093</pubmed></ref> [17]。その他に、GSK3がSSH2のN末端のAドメイン内の21番目、25番目、32番目、35番目のセリン残基をリン酸化し、コフィリンに対する脱リン酸化活性を抑制すること<ref name=Tang2011><pubmed>22172670</pubmed></ref> [18]、PAK4がSSH1のN末端領域をリン酸化することでコフィリンに対する脱リン酸化活性を抑制することが示された<ref name=Soosairajah2005><pubmed>15660133</pubmed></ref> [13]。

　SSH1の脱リン酸化による活性制御も明らかにされている。[[ヒト]][[線維芽細胞]]に対する[[カルシウムイオノフォア]]の添加や[[ATP]]、[[ヒスタミン]]の刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇により、SSH1がカルモジュリン依存性脱リン酸化酵素である[[カルシニューリン]]によって脱リン酸化され、コフィリンに対する脱リン酸化活性が促進されることが示された<ref name=Wang2005><pubmed>15671020</pubmed></ref> [19]。[[虚血]]を模した神経細胞に対するストレス応答や[[ドーパミン]]刺激によるコフィリンの脱リン酸化においても、カルシニューリンによるSSH1の活性化が関与することを示唆する報告がある<ref name=Yuen2010><pubmed>20442266</pubmed></ref><ref name=Madineni2016><pubmed>25526862</pubmed></ref> [20][21]。

　トリ[[後根神経節]]([[dorsal root ganglion]], [[DRG]])細胞の神経突起や[[ラット]][[副腎髄質]][[褐色細胞腫]]由来の[[PC12]]細胞に対する[[神経成長因子]]([[nerve growth factor]], [[NGF]])による神経突起形成において、LIMK1やSSH1、SSH2の発現抑制はどちらも突起伸展を抑制する。また、LIMK1の過剰発現はコフィリンの過度の不活性化により伸展が抑制される<ref name=Endo2003><pubmed>12684437</pubmed></ref><ref name=Endo2007><pubmed>17360713</pubmed></ref> [22][23]。また、マウスDRG細胞に対する[[セマフォリン]]による[[成長円錐]]の退縮や[[大脳皮質]]細胞に対する[[ミエリン]]由来の[[Nogo-66]]による神経突起の退縮の過程では、刺激直後にコフィリンはリン酸化が促進され、その後、SSH1による脱リン酸化が促進することが示されている<ref name=Aizawa2001><pubmed>11276226</pubmed></ref><ref name=Hsieh2006><pubmed>16421320</pubmed></ref> [24][25]。

　[[アフリカツメガエル]][[胚]]の[[脊髄]]神経細胞の[[初代培養]]において、培養後初期の4〜8時間では[[骨形成タンパク質7]] ([[bone morphogenic protein 7]], [[BMP7]])の濃度勾配によって神経突起伸展が誘引されるが、一晩培養後の細胞ではBMP7の濃度勾配に対して反発が起こる。初期の突起伸展の誘引はLIMK1に依存しており、一晩培養後の反発への変換には[[TRPチャネル]]依存的な[[カルシウム]]流入によるカルシニューリンの活性化、それに続くSSH1の活性化が必要であることが明らかにされた<ref name=Wen2007><pubmed>17606869</pubmed></ref> [26]。

　[[微小管]]関連タンパク質である[[neuron navigator 2]] ([[NAV2]])のショウジョウバエのホモログである[[Sickie]]は、アクチン線維が豊富な[[キノコ体]]の神経軸索に局在して[[Rac]]依存的な軸索の伸長に寄与する。遺伝学的な解析により、SickieはRacの下流で（Pakを介さずに）SSHによるコフィリンの脱リン酸化を促進し、軸索の伸長に寄与することが示された<ref name=Abe2014><pubmed>25411210</pubmed></ref> [27]。一方、RacはPakを介してLIMKを活性化し、コフィリンのリン酸化を促進する働きもある。sickieの変異体ではRacによるSSHの活性化が抑制され、LIMKの活性化だけが促進されるため、コフィリンの過剰なリン酸化が起こり、そのためアクチン線維のダイナミクスが低下し、軸索の伸長が阻害されると考えられる<ref name=Abe2014 />[27]。つまり、LIMKによるコフィリンのリン酸化（不活性化）とSSHによるコフィリンの脱リン酸化（活性化）の両方が軸索の伸長におけるアクチン線維のダイナミクスの制御に必要であり、LIMKとSSHの活性の適切なバランスと時空間的な制御が神経突起の伸長と退縮を決定する要因となっていると考えられる<ref name=Mizuno2013></ref><ref name=Abe2014><pubmed>25411210</pubmed></ref> [2][27]。

　海馬[[スライス]]培養を用いた解析から[[長期抑制]] ([[long-term depression]], [[LTD]])の誘導によってスパイン後膜が細長く縮小する形態変化が見出されるが、これに対し、コフィリンのN末端のリン酸化ペプチドを細胞に導入してSSHの活性を抑制するとその形態変化が抑制されることが示された<ref name=Zhou2004><pubmed>15572107</pubmed></ref>[28]。また、大脳皮質神経細胞や皮質のスライス培養における[[AMPA型グルタミン酸受容体]]を介した[[興奮性シナプス後電流]] ([[excitatory postsynaptic current]], [[EPSC]])や[[長期増強]]([[long-term potentiation]], [[LTP]])の発生にSSH1が必要であることが示された<ref name=Yuen2010><pubmed>20442266</pubmed></ref><ref name=Gu2010><pubmed>20835250</pubmed></ref> [29][20]。その分子機構として、SSH1はコフィリンの活性化によるアクチン骨格の再構築を介してAMPA型グルタミン酸受容体をスパインへ輸送することに寄与することが示されている<ref name=Yuen2010><pubmed>20442266</pubmed></ref><ref name=Gu2010><pubmed>20835250</pubmed></ref> [20][29]。

　[[エフリンA]]は[[チロシンキナーゼ型受容体]]の[[EphA]]を介して樹状突起のスパインを細長い形態へと変化させることが見出され、その過程は、EphAからのシグナルがカルシニューリンを介したSSH1の活性化とコフィリンの活性化によって引き起こされることが示された<ref name=Zhou2012><pubmed>22282498</pubmed></ref> [30]。また、NMDAの刺激により海馬神経細胞の樹状突起の成熟した茸様の形態をしたスパインが縮小するが、これにはβ-アレスチン-2がコフィリンと結合してスパインへコフィリンを輸送することが必要であること、β-アレスチン-2とともにスパインへ移行したSSH1は、コフィリンを脱リン酸化してスパインのリモデリングに寄与することが示された<ref name=Pontrello2012><pubmed> 22308427</pubmed></ref> [31]。

　3種類のSSHについて遺伝子欠損マウスが作製され、細胞機能の解析に用いられている。うちssh3遺伝子の欠損マウスは正常に発生し、生殖能力にも影響は見られていない<ref name=Kousaka2008></ref> [8]。

　[[細胞分裂]]の進行において、コフィリンのリン酸化による活性制御が重要な働きを持つことが示されている。コフィリンは、[[M期前期]]・[[中期]]に高いレベルでリン酸化されており、[[終期]]、[[分裂期]]に脱リン酸化される。コフィリンのリン酸化レベルの変化に相関して、LIMK1のリン酸化活性は前期・中期で高く、終期・分裂期では低く、SSH1の脱リン酸化活性は前期・中期で低く、終期・分裂期に高くなる<ref name=Kaji2003><pubmed>12807904</pubmed></ref>[32]。SSH1の働きを抑制すると[[分裂溝]]のアクチン線維の収縮が阻害され、分裂の失敗による多核細胞の増加が引き起こされる。SSH1は、前期・中期には高度にリン酸化されており、また、終期・細胞質分裂期には脱リン酸化される。SSH1は終期・細胞質分裂期には[[収縮環]]と[[ミッドボディー]]に局在する。

　これらを総合すると、SSH1は、M期前期・中期にはリン酸化により活性が抑制されており、終期・細胞質分裂期には脱リン酸化されアクチン線維との結合によって活性化され、コフィリンの脱リン酸化によるアクチン骨格の動態を活発化することで細胞分裂の遂行に寄与すると考えられる<ref name=Kaji2003><pubmed>12807904</pubmed></ref> [32]。

　アフリカツメガエルの未熟な卵母細胞は、第一減数分裂前期で停止しており、コフィリンが高度にリン酸化されている。減数分裂が進行する上で、SSHによるコフィリンの脱リン酸化が必要である。その過程で、SSHは、C末端付近が高度にリン酸化され、アクチン線維との親和性を上昇させることでコフィリンの脱リン酸化・活性化を促進し、減数分裂の進行、紡錘体の形成に寄与する<ref name=Iwase2013><pubmed>23615437</pubmed></ref> [33]。前項でSSH1のC末端領域のリン酸化はSSH1を不活性化することを記述したが、アフリカツメガエルのSSHのC末端側の配列は、哺乳類のSSH1, SSH2と相同性が低く、異なる制御を受けていると考えられる<ref name=Iwase2013><pubmed>23615437</pubmed></ref> [33]。

　ヒト[[急性T細胞性白血病細胞株]][[Jurkat細胞]]に対する[[stromal cell-derived factor-1]]（[[SDF-1]]）刺激による細胞遊走では、最初に一過的に全方位にラメリポディアが形成され、その後、徐々にラメリポディアの形成部位が限定され一方向に収束し、細胞は移動極性を獲得して一方向に移動するようになる。この過程で、コフィリンは、刺激後、一過的にリン酸レベルが上昇し、その後、刺激前のレベルまで低下し、その過程はラメリポディア形成の変化と対応する。LIMK1とSSH1の発現抑制の解析から、LIMK1はラメリポディアの突出に必要であり、SSH1はラメリポディアの退縮に必要であるとともに、ラメリポディアの形成部位を一方向に限定する移動極性の形成に必要であることが示された<ref name=Nishita2005><pubmed>16230460</pubmed></ref> [34]。

　SSH2の遺伝子欠損マウスは、精子の先体反応に必要なアクロソームの形成異常により精子形成が不全となりオスの不妊になる<ref name=Xu2023><pubmed> 36942942</pubmed></ref> [12]。SSH2欠損によるアクロソームの形成不全は、[[ゴルジ体]]からの[[前アクロソーム小胞]]の移動と融合が停止してしまうことが原因であり、この過程でSSH2によるコフィリンの活性化を介したアクチン骨格の再構築が必要であることが示唆された<ref name=Xu2023><pubmed> 36942942</pubmed></ref> [12]。

　[[ゼブラフィッシュ]]をモデルとした機械刺激応答による心臓の形態形成の制御において、その過程に必要であるビンキュリンの結合タンパク質としてSSH1が同定された<ref name=Fukuda2019><pubmed>31495694</pubmed></ref> [35]。SSH1は、細胞への機械的力負荷に依存してN末端領域でビンキュリンと直接結合し、コフィリンを活性化することが示され、この経路は心筋細胞内の整列した[[サルコメア]]の形成に必要であることが示された<ref name=Fukuda2019><pubmed>31495694</pubmed></ref> [35]。

　ssh1遺伝子の欠損マウスは正常に生まれ表現型に異常は見られないが、[[アンジオテンシン]]投与による[[高血圧]]の誘導における血管のリモデリングにおいて線維化を悪化させることが示された。この知見から、SSH1は血管の炎症時の[[TGF-β]]シグナルを抑制し、過剰な線維化を防止する働きがあることが示唆された<ref name=Williams2019><pubmed>30291325</pubmed></ref> [36]。

　病初期の神経細胞傷害に関わる酸化ストレスにおいて、SSH1は複数の過程に関与し増悪因子として機能することが示されている。原因因子の一つである[[アミロイドβオリゴマー]]([[Aβオリゴマー]])は、神経細胞に対して[[インテグリン]]依存的にSSH1を活性化し、コフィリンを脱リン酸化する。脱リン酸化されたコフィリンは[[アミロイド前駆体タンパク質]]やインテグリンの取り込みを促進する機能を持つ[[Ran-binding protein 9]] ([[RanBP9]])とともにミトコンドリアに移行し、[[活性酸素種]] ([[ROS]])の産生を誘導する。その酸化ストレスによってコフィリンの[[システイン]]残基が酸化され、[[ジスルフィド]]結合を形成して多量体化してアクチン線維との凝集体である[[アクチンロッド]]を形成し、神経細胞の傷害を引き起こすことが示されている<ref name=Woo2015><pubmed>25741591</pubmed></ref> [38]。また、RanBP9は、SSH1の分解を抑制して安定化に働くことでAβオリゴマーによるコフィリンの活性化に寄与していることが示された<ref name=Woo2015><pubmed>25741591</pubmed></ref> [38]。

　これとは別に、SSH1は、オートファジーの[[隔離膜]]に[[ユビキチン]]化されたミトコンドリアなどを結合する受容体として働くSQSTM1/p62に結合し、SQSTM1/p62の活性に必要な402番目のセリン残基のリン酸基を脱リン酸化し、傷ついたミトコンドリアのオートファジーによる除去（マイトファジー）を抑制することが明らかにされた<ref name=Fang2021></ref> [5]。さらに、SSH1は、ホスファターゼドメインよりC末端側でSQSTM1/p62と結合し('''図2'''）、その脱リン酸化活性に依存せずにマイトファジーを抑制することで細胞内のROSの増加を引き起こし、神経細胞の傷害を増悪化することが示された<ref name=Cazzaro2023b><pubmed>36637427</pubmed></ref> [39]。

　これらのアルツハイマー病の原因となる現象はSSH1の発現抑制や遺伝子欠損によって回復することが示されている<ref name=Cazzaro2023a><pubmed> 37463212 </pubmed></ref> [37]。

　一方、[[γセクレターゼ]]によるアミロイドβの生成によってSSH1の活性が抑制され、コフィリンのリン酸化が亢進し、神経細胞の傷害を引き起こしているとの報告がある<ref name=Barone2014><pubmed>25315299</pubmed></ref> [40]。この矛盾する結果は、解析した対象個体の年齢の違いによると説明されているが詳細は不明である<ref name=Barone2014><pubmed>25315299</pubmed></ref> [40]。

　複数種類の癌において、癌の悪性化とSSHの関連性が報告されている<ref name=Gao2021><pubmed>33964330</pubmed></ref> [41]。いずれもSSHの発現の上昇と癌の悪性化が相関している。LIMK1の発現の上昇も癌の悪性化と相関しており、LIMKとSSHによるコフィリンの活性制御のバランスの変化が癌細胞の運動性や浸潤能を亢進し、癌の悪性化をもたらすのではないかと考えられる。SSH1とSSH2においては、[[乳癌]]<ref name=Chen2017><pubmed>29029503</pubmed></ref> [42]、[[膵臓癌]]、[[大腸癌]]、[[胃癌]]、[[膀胱尿路上皮癌]]、[[肝癌]]との関連が示されている<ref name=Gao2021><pubmed>33964330</pubmed></ref> [41]。SSH3においては膵臓癌<ref name=Wang2015><pubmed>25684665</pubmed></ref><ref name=Yang2024><pubmed>38726290</pubmed></ref> [43][44]、転移性[[前立腺癌]]<ref name=Muller2018><pubmed>29248718</pubmed></ref> [45]、大腸癌<ref name=Hu2019><pubmed> 31218112</pubmed></ref><ref name=Song2020><pubmed>32020663</pubmed></ref> [46][47]との関連が示されている。また、腸膜上皮細胞の細胞層を肝癌細胞が頂端側から基底側に浸潤するモデル系において、SSH1はその浸潤に必要であることが示されている<ref name=Horita2008><pubmed>18171679</pubmed></ref> [48]。