「膵臓転写因子1A」の版間の差分

胎生期膵形成初期より発現が開始する。膵外分泌細胞系列、ランゲルハンス島ベータ細胞などの内分泌細胞や導管の前駆細胞に発現する。外分泌細胞における遺伝子発現は成体膵で継続する。膵臓における上流因子として転写因子HHEXがPTF1AおよびNKX6.1の発現を亢進することが示されている<ref name=Ito2023><pubmed>36600673</pubmed></ref>[Ito et al., Sci Rep 202366]。

前方背側部の脳室周囲帯（VZ）にmRNAおよびタンパク質の発現がみられ（ロンボメア1レベル）、GABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロンなど）の前駆細胞に発現する（'''図4'''）<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref>[Hoshino et al., 200520]。一方、菱脳唇（rhombic lip）から産生される小脳興奮性ニューロン（顆粒細胞、小脳核興奮性ニューロンなど）の前駆細胞では他のbHLH因子であるATOH1が発現する<ref name=BenArie1997><pubmed>9177350</pubmed></ref><ref name=Machold2005><pubmed>16157276</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>16157275</pubmed></ref>[Ben-Arie et al., Nature 199729; Machold and Fishell, Neuron 200530; Wang, Neuron 200531]。   

背側の神経上皮で発現。背側蝸牛神経核および腹側蝸牛神経核の抑制性ニューロンの前駆細胞（ロンボメア2-5レベル）<ref name=Fujiyama2009><pubmed>19029042</pubmed></ref>[Fujiyama et al., 200937]、下オリーブ核（ION）登上線維ニューロンの前駆細胞などに発現する（ロンボメア6-8レベル）<ref name=Yamada2007><pubmed>17428964</pubmed></ref>[Yamada et al., 200738]。登上線維ニューロンは分裂終了後にPTF1A発現を消失し、神経管の背側から腹側に移動する。   

第三脳室周囲の神経上皮および未成熟ニューロンで発現する。マウスでは主にE10.5以降からE14.5までの視索前野および腹側視床下部の２カ所の神経上皮領域に発現がみられる<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29719267</pubmed></ref>[Fujiyama et al., 201840]。

*小脳GABA作動性ニューロン、視床下部キスペプチンニューロンの発生（マウス・ヒト）<br>

*脊髄体性感覚サーキットにおけるE-Iバランス調整<br>

*網膜アマクリン細胞の発生

*網膜におけるアマクリン細胞と水平細胞の分化

*後脳〜脊髄領域での発現促進に必要

*脊髄における発現制御

*プロモーター領域に結合し発現促進

　マウス膵臓では、転写因子PTF1AとNKX6.1が互いに抑制し合うcross-repressiveな作用により、先端（tip）領域と基部（trunk）領域の境界で細胞分化の運命決定がなされる<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。 

 

tip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1AがDll1の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化されHes1が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される側方抑制機構が働く<ref name=AhnfeltRonne2012><pubmed>22745315</pubmed></ref>[Ahnfelt-Rønne et al., Development 201262]。 

 

NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。

 

===神経系 ===

==== 小脳原基（前方菱脳、背側脳室周囲帯） ====

第4脳室周囲帯でGABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロン）の細胞分化を促進し、抑制性ニューロンへの運命決定を誘導する<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17428919</pubmed></ref>[Hoshino et al., 200520; Pascual et al., PNAS 200725]。 

Ptf1aの欠損により小脳皮質が消失し、抑制性ニューロンが橋核ニューロンへと運命転換されるなど、小脳皮質の正常な発生が阻害される<ref name=Millen2014><pubmed>25187558</pubmed></ref>[Millen et al., PNAS 201467]。 

さらに、菱脳より後方の神経管においてPTF1AとATOH1は相互に影響を与えつつ機能する<ref name=Yamada2014><pubmed>24501365</pubmed></ref>[Yamada et al., JN 201423]。   

==== 脊髄後角前駆細胞（神経管背側 dI4–dI6） ====

脊髄の背側領域（dI4–dI6）においてGABA作動性抑制性介在ニューロンの分化を誘導する<ref name=Glasgow2005><pubmed>16176951</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22685661</pubmed></ref>[Glasgow et al., Development 200532; Hori and Hoshino, Neural Plast 201233]。 

また、RBPJとの相互作用が脊髄GABAニューロンの発生に重要である<ref name=Hori2008><pubmed>18227107</pubmed></ref>[Hori et al., Genes and Dev 200847]。 

さらに、体性感覚や痛みなど脊髄の感覚情報処理や運動制御に関与する抑制性神経回路形成を促す<ref name=Huang2008><pubmed>18385355</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>24012334</pubmed></ref><ref name=Bikoff2016><pubmed>27387990</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28111075</pubmed></ref><ref name=Escalante2020><pubmed>32877698</pubmed></ref>[Huang et al., 2008 DB68; Chang et al., Dev Cell 201354; Bikoff et al., 2016 Cell69; Zhang et al., Cell Reports 201770; Escalante and Klein, Cell Rep 202071]。   

==== 網膜原基 ====

網膜形成過程の外神経芽細胞層において、視覚処理に関与する抑制性介在ニューロン（アマクリン細胞および水平細胞）の運命を決定する（マウス、ゼブラフィッシュ、ツメガエルなどでの研究）<ref name=Nakhai2007><pubmed>17699677</pubmed></ref><ref name=Dullin2007><pubmed>17338800</pubmed></ref><ref name=Jusuf2009><pubmed>19642992</pubmed></ref><ref name=Jusuf2011><pubmed>21307263</pubmed></ref><ref name=Mazurier2014><pubmed>25271861</pubmed></ref><ref name=Bessodes2017><pubmed>28915834</pubmed></ref>[Nakhai et al., Development 2007; Dullin et al., BMC Dev Biol 2007; Jusuf and Harris, Neural Dev 2009; Jusuf et al., JN 2011; Mazurier et al., PLOS One 2014; Bessodes et al., Neural Dev 201735,36,72–75］。 

さらに、アマクリン細胞と共通する性質を持つ幼生ホヤのDAドーパミン細胞の発達にも関与する<ref name=RazyKrajka2012><pubmed>23185947</pubmed></ref>[Razy-Krajka et al., BMC Biol 201276]。   

一方、蝸牛神経核の興奮性ニューロン分化はATOH1が関与する<ref name=Maricich2009><pubmed>19741118</pubmed></ref>[Maricich et al., JN 200977]。   

登上線維ニューロンは分裂終了後に神経管の背側から腹側に移動するが、Ptf1a欠失により登上線維ニューロンが産生されず結果として下オリーブ核が消失する。  

==== 前脳（終脳/間脳）、視床下部前駆細胞 ====

マウス視床下部におけるPtf1a機能喪失により、脳の性分化に関与するキスペプチンニューロン数が顕著に減少し、性特異的行動および性腺発達に異常を引き起こす<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29719267</pubmed></ref>[Fujiyama et al., Cel Rep 201840］。 

 

 

 

さらに、Ptf1a遺伝子の発現量の多寡が膵臓の分化、成長、総β細胞数、島形態形成、および内分泌機能に影響を与えることが示されている<ref name=Fukuda2008><pubmed>18252893</pubmed></ref>[Diabetes 2008, Fukuda et al.82]。

成体の外分泌腺房細胞におけるPtf1a欠失が、ERストレスを介してアポトーシスを引き起こすことも知られている<ref name=Sakikubo2018><pubmed>29991721</pubmed></ref>[Sci Rep 2018, Sakikubo et al.83]。

=== 疾患との関わり ===

==== 小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病（Pancreatic and cerebellar agenesis, and neonatal diabetes） ====

PTF1A遺伝子の機能喪失型変異のホモ接合により、常染色体潜性遺伝性の膵形成不全と小脳形成不全が随伴する新生児糖尿病を引き起こすことが知られている<ref name=Hoveyda1999><pubmed>10394932</pubmed></ref><ref name=Sellick2003><pubmed>12525589</pubmed></ref><ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref><ref name=AlShammari2011><pubmed>21044184</pubmed></ref>[Hoveyda et al., 1999 J Med Genet; Sellick et al., Diabetes 2003; Sellick et al 2004; Al-Shammari et al., Clinical Genetics 20116–8,12］。 

膵発達不全に伴い、膵内分泌細胞形成にも影響が及ぶため、インスリン注入に反応しない重度の高血糖状態が観察される<ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref>[Sellick et al., 2004 Nat Genet6]。