「脊髄小脳変性症」の版間の差分

| 脊髄小脳変性症は、運動失調を主要症候とする神経変性疾患の総称であり、臨床、病理あるいは遺伝子的に異なるいくつかの病型が含まれる。臨床的には以下の特徴を有する。<br>

①　小脳性ないしは後索性の運動失調又は痙性対麻痺を主要症候とする。<br>

③　病型によっては遺伝性を示す。その場合、常染色体優性遺伝性であることが多いが、常染色体あるいはX染色体劣性遺伝性の場合もある。<br>

④　その他の症候として、錐体路症候、パーキンソニズム（振戦、筋強剛、無動）、自律神経症候（排尿困難、発汗障害、起立性低血圧）、末梢神経症候（しびれ感、表在感覚低下、深部覚低下）、高次脳機能障害（幻覚[非薬剤性]、失語、失認、失行[肢節運動失行以外]）などを示すものがある。<br>

⑤　頭部 MRIやX線CTにて、小脳や脳幹の萎縮を認めることが多いが、病型や時期によっては大脳基底核病変や大脳皮質の萎縮などを認めることもある。<br>

⑥　以下の原因によるニ次性小脳失調症を鑑別する：脳血管障害、腫瘍、アルコール中毒、ビタミンB1・B12・葉酸欠乏、薬剤性（フェニトインなど）、炎症[神経梅毒、多発性硬化症、傍腫瘍性小脳炎、免疫介在性小脳炎（（橋本脳症、シェーグレン症候群、グルテン失調症、抗GAD　(glutamic acid decarboxylase)　抗体小脳炎））、甲状腺機能低下症、低セルロプラスミン血症、脳腱黄色腫症、ミトコンドリア病、二次性痙性対麻痺（脊柱疾患に伴うミエロパチー、脊髄の占拠性病変に伴うミエロパチー、多発性硬化症、視神経脊髄炎、脊髄炎、HTLV-I (Human T-cell leukemia virus type 1) 関連ミエロパチー、アルコール性ミエロパチー、副腎ミエロニューロパチーなど。<br>

　原因遺伝子により発症年齢が異なるが、SCA1、[[spinocerebellar ataxia 2]] ([[SCA2]])、[[マチャド・ジョセフ病]] ([[Machado-Joseph disease]], [[MJD]]。[[spinocerebellar ataxia 3]], ([[SCA3]]と同義))、[[spinocerebellar ataxia 6]] ([[SCA6]])、[[歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症]] ([[dentatorubral-pallidoluysian atrophy]], [[DRPLA]]) のように遺伝子変異がC(シトシン)、A(アデニン)、G(グアニン)、3塩基の組み合わせである[[CAGリピート]]の異常伸長により発症する疾患は、CAGリピート長が長いほど、発症年齢は若年化し、より重症化する。また親から子に異常遺伝子が伝達される際に、子どものCAGリピート長が親のリピート長より伸長することにより、子供の発症年齢の若年化、症状が重症化する[[表現促進現象]]を認める。ただし、SCA6では、表現促進現象は認められてない<ref name=Ishikawa1997><pubmed>9311738</pubmed></ref> 。

　[[Friedreich失調症]] ([[Friedreich ataxia]]、[[FRDA]])、[[毛細血管拡張性小脳失調症]] ([[ataxia telangiectasia]]、AT) など一部の疾患を除き、原因遺伝子座が同定されたものは[[常染色体潜性遺伝性脊髄小脳変性症]] ([[spinocerebellar ataxia, autosomal recessive]], [[SCAR]]) と命名され、SCAR28まで同定されている ('''表4''') 。潜性遺伝の脊髄小脳変性症は、一般的に原因遺伝子タンパク質の機能喪失 (loss of function) により発症すると考えられており、そのため若年発症の疾患が多い。

== 病態生理 ==

　本邦で小脳失調症状の改善を目的として、[[甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン]] ([[thyrotropin releasing hormone]], [[TRH]]) 誘導体が使用されている。TRH誘導体使用の経緯は、1970年代初頭に開発された失調症モデルマウスである[[rolling mouse Nagoya]]の解析に由来する<ref name=織田鉄一1973>'''織田鉄一　(1973)'''<br>歩行異常マウスの発見と維持. 実験動物. 22, 281-288</ref> 。このマウスは、のちに[[電位依存性カルシウムチャネル#Cav2_.28N.2C_P.2FQ.2C_R.E5.9E.8B.29|P/Q-type Ca2+ channels]]に変異を有していることが明かとなっている<ref name=Mori2000><pubmed>10908603</pubmed></ref> 。このrolling mouse Nagoyaでは、小脳脳幹部のTRH含有量が減少していること<ref name=祖父江逸郎1977>'''祖父江逸郎 (1977)'''<br> 視床下部ホルモンと中枢神経機能との新しい接点TRHと運動失調との関連をめぐって. 臨床神経学. 17, 791-799</ref> 、小脳ではノルアドレナリン神経終末に異常があることが報告され<ref name=Adachi1975>'''Adachi, K. (1975).'''<br>Changes in the cerebellar noradrenaline nerve terminals of the neurological murine mutant rolling mouse Nagoya : A histofluorescence analysis. Neurobiol and Neurophys. 3, 329-330 [https://ci.nii.ac.jp/naid/10030205506/ CiNii]</ref> 、TRHは[[ノルアドレナリン]]のturnoverに関与することなどから、TRH投与が失調症状改善につながると可能性が期待された。実際にrolling mouse Nagoya にTRHを投与により失調症状に有効であることが示され<ref name=小長谷正明1980>'''小長谷正明, 高柳哲也, 室賀辰夫他 (1980)'''<br>RollingmouseNagoyaの脳内ノルアドレナリン代謝とthyrotropinreleasinghormoneの影響. 臨床神経学. 20, 181-188</ref> 、その後本邦の多施設での治験を経て1985年に点滴用TRH製剤である[[プロチレリン酒石酸]]が脊髄小脳変性症の運動失調症状の改善として保険適応となり<ref name=祖父江1982>'''祖父江逸郎, 高柳哲也, 中西孝 (1982).'''<br> 脊髄小脳変性症に対するThyrotropin Releasing Hormone Tartrateの治療研究 二重盲検比較対照臨床試験による検討. 神経研究の進歩. 26, 1190-1214</ref> 、2000年以降は内服のTRH製剤である[[タルチレリン水和物]]が脊髄小脳変性症の運動失調の改善を目的として使用されている<ref name=金澤一郎1997>'''金澤一郎, 里吉栄二郎, 平山惠造他 (1997).'''<br>Taltirelin hydrate(TA-0910)の脊髄小脳変性症に対する臨床評価　プラセボを対照とした臨床第III相二重盲検比較試験. 臨床医薬. 13, 4169-4224</ref> 。タルチレリン水和物の失調症状の改善効果は極めて限定的であり、現在より効果の強いTRH製剤の開発が行われている<ref name=Nishizawa2020><pubmed>31937586</pubmed></ref> 。