「フォリスタチン」の版間の差分
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== フォリスタチンとは == | == フォリスタチンとは == | ||
[[ブタ]]の[[卵胞]]液から[[インヒビン]]を精製する過程で、インヒビンとは異なった分画に[[下垂体]][[前葉]][[培養]]系で[[FSH]]の分泌を抑制する分子量31〜39kDaの[[システイン]]に富んだ一本鎖[[糖タンパク質]]が発見され、フォリスタチンと命名された<ref name=Ueno1987><pubmed>3120188</pubmed></ref>。FSHの分泌を抑制する作用はインヒビンと類似している。その後の解析から、アクチビンに高親和性 (Kd:500 pM程度)で結合しその作用を阻害することがわかり、その機能が解明された <ref name=Nakamura1990><pubmed>2106159</pubmed></ref>。[[ | [[ブタ]]の[[卵胞]]液から[[インヒビン]]を精製する過程で、インヒビンとは異なった分画に[[下垂体]][[前葉]][[培養]]系で[[FSH]]の分泌を抑制する分子量31〜39kDaの[[システイン]]に富んだ一本鎖[[糖タンパク質]]が発見され、フォリスタチンと命名された<ref name=Ueno1987><pubmed>3120188</pubmed></ref>。FSHの分泌を抑制する作用はインヒビンと類似している。その後の解析から、アクチビンに高親和性 (Kd:500 pM程度)で結合しその作用を阻害することがわかり、その機能が解明された <ref name=Nakamura1990><pubmed>2106159</pubmed></ref>。[[トランスフォーミング成長因子β]] ([[transforming growth factor-β]]; [[TGF-β]])ファミリー分子に細胞外分泌型の阻害結合分子があることが最初にわかった例である。TGF-βファミリー分子である[[骨形成タンパク質]] ([[bone morphogenetic protein]]; [[BMP]])の機能を阻害する[[コーディン]]、[[ノギン]]などのモデルケースとなった。フォリスタチンは、卵巣や卵胞液でアクチビンと複合体を形成しているが、フォリスタチンから遊離したアクチビンは生理活性を示すようになる。フォリスタチンは、[[アクチビンA]]、[[アクチビンB|B]]、[[アクチビンAB|AB]]との結合と阻害活性が強力であるが、次に親和性が高いのが[[マイオスタチン]]、[[成長分化因子11]] ([[growth differentiation factor-11]]; [[GDF11]])であり、フォリスタチンはこれらの分子も阻害する。 | ||
[[ファイル:Tsuchida Follistatin Fig1.png|サムネイル|'''図1. フォリスタチンとFSTL3(FLRG)''']] | [[ファイル:Tsuchida Follistatin Fig1.png|サムネイル|'''図1. フォリスタチンとFSTL3(FLRG)''']] | ||
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[[ファイル:Tsuchida Follistatin Fig3.png|サムネイル|'''図3A. アクチビンと受容体の結合の模式図<br>B. フォリスタチンによるアクチビンのシグナル伝達の阻害の模式図'''<br>中央がアクチビン（赤） | [[ファイル:Tsuchida Follistatin Fig3.png|サムネイル|'''図3A. アクチビンと受容体の結合の模式図<br>B. フォリスタチンによるアクチビンのシグナル伝達の阻害の模式図'''<br>中央がアクチビン（赤） | ||
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== 構造 == | == 構造 == | ||
フォリスタチン遺伝子は[[ヒト]]を含めて種間でよく保存されており、6個の[[エクソン]]で構成されている。6番目のエクソンのスプライシングの違いにより、[[FS315]]と[[FS288]]の2つのバリアントが産生される。さらに分解産物である[[FS303]]も生体内に確認されている（'''図1'''）。FS288は細胞との結合性が高く、アクチビン結合能と阻害活性がFS315より強い <ref name=Shimasaki1988><pubmed>3380788</pubmed></ref><ref name=Hashimoto1997><pubmed>9153241</pubmed></ref>。 | フォリスタチン遺伝子は[[ヒト]]を含めて種間でよく保存されており、6個の[[エクソン]]で構成されている。6番目のエクソンのスプライシングの違いにより、[[FS315]]と[[FS288]]の2つのバリアントが産生される。さらに分解産物である[[FS303]]も生体内に確認されている（'''図1'''）。FS288は細胞との結合性が高く、アクチビン結合能と阻害活性がFS315より強い <ref name=Shimasaki1988><pubmed>3380788</pubmed></ref><ref name=Hashimoto1997><pubmed>9153241</pubmed></ref>。 | ||
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フォリスタチンタンパク質は分子内にN末端領域(FSN)と[[システイン]]に富んだ3個の[[フォリスタチンドメイン]] (FSD1-3)を持つ糖付加ポリペプチドである。各FSDは10個のシステインを含んでおり、Kazal型の[[プロテアーゼインヒビター]]と構造上の類似性が見られるが、その活性は検出されない。 | フォリスタチンタンパク質は分子内にN末端領域(FSN)と[[システイン]]に富んだ3個の[[フォリスタチンドメイン]] (FSD1-3)を持つ糖付加ポリペプチドである。各FSDは10個のシステインを含んでおり、Kazal型の[[プロテアーゼインヒビター]]と構造上の類似性が見られるが、その活性は検出されない。 | ||
アクチビンとの結合と阻害活性には全体の分子構造が重要であるが、FSD1、FSD2が特に重要である。アクチビンと結合していないフリーの状態では、カルボキシル末端の酸性領域とFSD1の塩基性領域/ヘパリン結合領域とが相互作用しFS288よりもコンパクトな高次構造を取ると考えられている <ref name=Lerch2007><pubmed>17409095</pubmed></ref>。アクチビンと結合すると、その相互作用はなくなり、FS315と類似したオープンな高次構造をとる('''図2、3''')。アクチビン・フォリスタチンは1:2のモル比率で結合する。アクチビンの二量体に2つのフォリスタチン分子が囲い込むように結合する（'''図2、3'''）。FSD1とFSD2でアクチビンの[[II型受容体]]への結合領域をふさぎ込む形をとる。FSNドメインは、主に[[I型受容体]]への結合領域をカバーしている <ref name=Greenwald2004><pubmed>15304227</pubmed></ref>。さらにFSNドメインは、2分子目のフォリスタチンのFSD3と相互作用することで二量体に関与する<ref name= | アクチビンとの結合と阻害活性には全体の分子構造が重要であるが、FSD1、FSD2が特に重要である。アクチビンと結合していないフリーの状態では、カルボキシル末端の酸性領域とFSD1の塩基性領域/ヘパリン結合領域とが相互作用しFS288よりもコンパクトな高次構造を取ると考えられている <ref name=Lerch2007><pubmed>17409095</pubmed></ref>。アクチビンと結合すると、その相互作用はなくなり、FS315と類似したオープンな高次構造をとる('''図2、3''')。アクチビン・フォリスタチンは1:2のモル比率で結合する。アクチビンの二量体に2つのフォリスタチン分子が囲い込むように結合する（'''図2、3'''）。FSD1とFSD2でアクチビンの[[II型受容体]]への結合領域をふさぎ込む形をとる。FSNドメインは、主に[[I型受容体]]への結合領域をカバーしている <ref name=Greenwald2004><pubmed>15304227</pubmed></ref>。さらにFSNドメインは、2分子目のフォリスタチンのFSD3と相互作用することで二量体に関与する<ref name=Cash2012a><pubmed> 22593183 </pubmed></ref>('''図3''')。全体として、アクチビンのフォリスタチンへの親和性はアクチビン受容体よりも強い。こういった機構によって、アクチビンはフォリスタチンに完全に包み込まれ、受容体に結合できずシグナル伝達は遮断された状態になる<ref name=Thompson2005><pubmed>16198295</pubmed></ref><ref name=Harrington2006><pubmed>16482217</pubmed></ref><ref name=Lerch2007><pubmed>17409095</pubmed></ref>。 | ||
3番目のカルボキシル側のFSD3を欠損させてもアクチビン結合は保たれているが、1:1の結合になる <ref name= | 3番目のカルボキシル側のFSD3を欠損させてもアクチビン結合は保たれているが、1:1の結合になる <ref name=Cash2012a></ref>。FSNドメインを保持しつつFSD1を連結させた人為的変異体は、アクチビンとの結合は欠くが、[[マイオスタチン]]との結合と阻害活性は保たれており筋肉量を増加させる作用を持つ <ref name=Nakatani2011><pubmed>21205933</pubmed></ref><ref name=Nakatani2008><pubmed>17893249</pubmed></ref><ref name=Cash2012a></ref>。 | ||
== サブファミリー == | == サブファミリー == | ||
TGF-βファミリーに結合するフォリスタチンのファミリー分子としては、[[フォリスタチン関連タンパク質3]] ([[follistatin-like 3]]; [[FSTL3]]または[[follistatin related gene]]; [[FLRG]])が知られている。FSTL3は263個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで、FSTL3はフォリスタチンと異なり、N末端ドメイン(FSN)と2つのFSドメイン (FSD1、FSD2)しか待たない（'''図1'''）。TGF-βファミリーとの結合特性はフォリスタチンと類似している <ref name=Tsuchida2000><pubmed>11010968</pubmed></ref><ref name=Sidis2006><pubmed>16627583</pubmed></ref><ref name=Tsuchida2001><pubmed>11451568</pubmed></ref>。FSTL3の場合は、FSNでI型受容体結合部位をふさぎ、FSD1、FSD2でII型受容体との結合を阻害する。なお、FSTL3のFSD2のみでアクチビンに結合でき、アクチビンを精製することが可能である <ref name=Tsuchida2000><pubmed>11010968</pubmed></ref><ref name=Arai2006><pubmed>16737827</pubmed></ref>。FSTN3のFSNはマイオスタチンとの結合に関与しリガンドの特異性に寄与する | TGF-βファミリーに結合するフォリスタチンのファミリー分子としては、[[フォリスタチン関連タンパク質3]] ([[follistatin-like 3]]; [[FSTL3]]または[[follistatin related gene]]; [[FLRG]])が知られている。FSTL3は263個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで、FSTL3はフォリスタチンと異なり、N末端ドメイン(FSN)と2つのFSドメイン (FSD1、FSD2)しか待たない（'''図1'''）。TGF-βファミリーとの結合特性はフォリスタチンと類似している <ref name=Tsuchida2000><pubmed>11010968</pubmed></ref><ref name=Sidis2006><pubmed>16627583</pubmed></ref><ref name=Tsuchida2001><pubmed>11451568</pubmed></ref>。FSTL3の場合は、FSNでI型受容体結合部位をふさぎ、FSD1、FSD2でII型受容体との結合を阻害する。なお、FSTL3のFSD2のみでアクチビンに結合でき、アクチビンを精製することが可能である <ref name=Tsuchida2000><pubmed>11010968</pubmed></ref><ref name=Arai2006><pubmed>16737827</pubmed></ref>。FSTN3のFSNはマイオスタチンとの結合に関与しリガンドの特異性に寄与する<ref name=Cash2012b></ref>。 | ||
[[質量分析]]解析によりFSTN3は血液中でマイオスタチンと結合することが報告されている <ref name=Hill2002><pubmed>12194980</pubmed></ref>。アクチビンやマイオスタチンがフォリスタチン、FSTN3から遊離する機構は不明点が多いが[[プロテアーゼ]]である[[トロイド]]([[Tolloid]])の関与が報告されている <ref name=Walker2018><pubmed>29348202</pubmed></ref>。フォリスタチンとFSTL3以外にもFSドメインを持つ分子は存在するがアクチビン結合活性は詳しく検証されていない。 | [[質量分析]]解析によりFSTN3は血液中でマイオスタチンと結合することが報告されている <ref name=Hill2002><pubmed>12194980</pubmed></ref>。アクチビンやマイオスタチンがフォリスタチン、FSTN3から遊離する機構は不明点が多いが[[プロテアーゼ]]である[[トロイド]]([[Tolloid]])の関与が報告されている <ref name=Walker2018><pubmed>29348202</pubmed></ref>。フォリスタチンとFSTL3以外にもFSドメインを持つ分子は存在するがアクチビン結合活性は詳しく検証されていない。 | ||
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! 構造 !! PDB !! 参考文献 | ! 構造 !! PDB !! 参考文献 | ||
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| フォリスタチンとアクチビン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/2B0U | | フォリスタチンとアクチビン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/2B0U 2B0U]、[https://www.rcsb.org/structure/2ARP 2ARP]、[https://www.rcsb.org/structure/2P6A 2P6A]|| <ref name=Thompson2005><pubmed>16198295</pubmed></ref><ref name=Lin2006><pubmed>16885528</pubmed></ref><ref name=Lerch2007><pubmed>17409095</pubmed></ref> | ||
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| FSTL3(FLRG)とアクチビン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/3B4V | | FSTL3(FLRG)とアクチビン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/3B4V 3B4V]|| <ref name=Stamler2008><pubmed>18768470</pubmed></ref> | ||
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| フォリスタチンとマイオスタチン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/3HH2 | | フォリスタチンとマイオスタチン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/3HH2 3HH2]|| <ref name=Cash2009><pubmed>19644449</pubmed></ref> | ||
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| FSTL3 (FLRG)とマイオスタチン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/3SEK | | FSTL3 (FLRG)とマイオスタチン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/3SEK 3SEK]|| <ref name=Cash2012b><pubmed>22052913</pubmed></ref> | ||
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