脳科学辞典

「膵臓転写因子1A」の版間の差分
 
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Pancreas transcription factor 1a
<div align="right"> 
PTF1A
<font size="+1">[https://researchmap.jp/tfujiyama 藤山 知之]</font><br>
''筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構''<br>
<font size="+1">[https://researchmap.jp/mikiohoshino 星野 幹雄]</font><br>
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター''<br>
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2025年8月19日　原稿完成日:2025年9月5日<br>
担当編集委員：[https://researchmap.jp/yamagatm 山形 方人]（ハーバード大学・脳科学センター）<br>
</div>
英：Pancreas transcription factor 1A<br>
同義語：p48<br>
英略称：PTF1A


{{box|text=　膵臓転写因子1A (Pancreas transcription factor 1A, PTF1A)は膵臓の腺房外分泌細胞や多くの中枢神経系ニューロンの分化において重要な役割を持つbHLH型転写因子である。胎生期発達過程において膵臓形成、小脳や脊髄、網膜などにおける主要な神経細胞サブタイプの運命決定、神経回路の構築、さらには視床下部のキスペプチンニューロンを介した脳の性分化にも関与するなど、多様な細胞系譜の分化過程で不可欠な役割を果たすことが明らかになってきた。その異常はヒト先天性疾患（小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病）の原因となる。}}
{{box|text=　膵臓転写因子1A (Pancreas transcription factor 1A, PTF1A)は膵臓の腺房外分泌細胞や多くの中枢神経系ニューロンの分化において重要な役割を持つbHLH型転写因子である。胎生期発達過程において膵臓形成、小脳や脊髄、網膜などにおける主要な神経細胞サブタイプの運命決定、神経回路の構築、さらには視床下部のキスペプチンニューロンを介した脳の性分化にも関与するなど、多様な細胞系譜の分化過程で不可欠な役割を果たすことが明らかになってきた。その異常はヒト先天性疾患（小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病）の原因となる。}}


== PTF1Aとは==
== 膵臓転写因子1Aとは ==
　PTF1A（Pancreas transcription factor 1a）/ p48は、1996年に膵臓外分泌細胞で特異的に発現するbHLH型転写因子として同定され、初期には膵外分泌酵素遺伝子群のプロモーター領域に結合する３量複合体PTF1を構成する48kDaのDNA結合タンパク質として知られていた<ref name=Krapp1996><pubmed>8861960</pubmed></ref><ref name=Knöfler1996><pubmed>8756445</pubmed></ref><ref name=Rose2001><pubmed>11110790</pubmed></ref>[Krapp EMBO 19961; Knöfler JBC 19962; Rose et al., JBC 20013]。その後、マウスPtf1a遺伝子が膵臓外分泌細胞の分化に必須であり、腸管未分化組織から全ての膵前駆細胞への運命獲得に重要な役割を果たすことが示された<ref name=Krapp1998><pubmed>9687503</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2002><pubmed>11850621</pubmed></ref>[Krapp et al., Gene Dev 19984; Kawaguchi et al., Nature Genet 20025]。   
　膵臓転写因子1A（Pancreas transcription factor 1A, PTF1A）/p48は、1996年に[[膵臓]][[外分泌細胞]]で特異的に発現する[[塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス型転写因子]]([[basic helix-loop-helix型転写因子]], [[bHLH型転写因子]])として同定され、初期には膵外分泌酵素遺伝子群の[[プロモーター]]領域に結合する3量複合体[[PTF1]]を構成する48kDaのDNA結合タンパク質として知られていた<ref name=Krapp1996><pubmed>8861960</pubmed></ref><ref name=Knöfler1996><pubmed>8703005</pubmed></ref><ref name=Rose2001><pubmed>11562365</pubmed></ref>。その後、[[マウス]]Ptf1a遺伝子が膵臓外分泌細胞の分化に必須であり、腸管未分化組織から全ての膵[[前駆細胞]]への運命獲得に重要な役割を果たすことが示された<ref name=Krapp1998><pubmed>9851981</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2002><pubmed>12185368</pubmed></ref>。   


　つづいて複数の血縁家系ゲノム連鎖解析により、PTF1A遺伝子の変異がヒト小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病と直接関連していることが報告され、PTF1Aの臨床医学的な重要性が注目された<ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref><ref name=Diabetes2003><pubmed>12525589</pubmed></ref><ref name=Hoveyda1999><pubmed>10394932</pubmed></ref><ref name=Masui2008><pubmed>18227106</pubmed></ref><ref name=Pan2013><pubmed>23364327</pubmed></ref><ref name=Burlison2008><pubmed>18162506</pubmed></ref><ref name=AlShammari2011><pubmed>21044184</pubmed></ref>[Sellick et al., Nature Genet 20046; Diabetes 20037; Hoveyda et al., 1999 J Med Genet8; Masui et al MCB 20089; Pan et al Development 201310; Burlison et al., DB 200811; Al-Shammari et al., Clinical Genetics 201112]。膵発生における知見は、遺伝子改変マウスを用いた膵臓形成不全モデルや膵臓がんモデルなどの構築に貢献した<ref name=Adell2000><pubmed>10714713</pubmed></ref><ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref><ref name=Magnuson2013><pubmed>23395170</pubmed></ref><ref name=Fujitani2017><pubmed>28154299</pubmed></ref><ref name=VeiteSchmahl2017><pubmed>28281537</pubmed></ref><ref name=Hingorani2003><pubmed>14585359</pubmed></ref>[Adell et al., Cell Growth Diff 200013; Masui et al., Genes Dev 200714; Magnuson and Osipovich, Cell Metab 201315; Fujitani EndocrJ 201716; Veite-Schmahl et al., BJC 201717; Hingorani et al., Cencer Cell 200318]。
　つづいて血縁家系ゲノム連鎖解析により、PTF1A遺伝子の変異がヒト[[小脳]]・膵臓無形成を伴う新生児[[糖尿病]]と直接関連していることが報告され、PTF1Aの臨床医学的な重要性が注目された<ref name=Sellick2004><pubmed>15543146</pubmed></ref><ref name=Sellick2003><pubmed>14514650</pubmed></ref><ref name=Hoveyda1999><pubmed>10507728</pubmed></ref><ref name=Masui2008><pubmed>18606784</pubmed></ref><ref name=Pan2013><pubmed>23325761</pubmed></ref><ref name=Burlison2008><pubmed>18294628</pubmed></ref><ref name=AlShammari2011><pubmed>21749365</pubmed></ref>。膵発生における知見は、[[遺伝子改変マウス]]を用いた膵臓形成不全モデルや[[膵臓がん]]モデルなどの構築に貢献した<ref name=Adell2000><pubmed>10768861</pubmed></ref><ref name=Masui2007><pubmed>17938243</pubmed></ref><ref name=Magnuson2013><pubmed>23823474</pubmed></ref><ref name=Fujitani2017><pubmed>28420858</pubmed></ref><ref name=VeiteSchmahl2017><pubmed>28697176</pubmed></ref><ref name=Hingorani2003><pubmed>14706336</pubmed></ref>。


　神経系発達への関与については、発生中期胚の神経管背側でのmRNA発現があることで示唆されていた<ref name=Obata2001><pubmed>11442633</pubmed></ref>[Obata et al., Genes to Cells 200119]。2005年に小脳皮質を欠失するセレベレス変異体マウス(cerebelless)の原因遺伝子として同定され、プルキンエ細胞やゴルジ細胞などの小脳の全ての種類のGABA作動性ニューロンがPtf1aを発現する第4脳室周囲帯（ventricular zone）の神経上皮から発生することが示唆されたことから小脳抑制性ニューロンの運命決定因子であることが明らかとなった<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref>[Hoshino et al., Neuron 200520]。また小脳では、PTF1AがOLIG2やGSX1と協調してプルキンエ細胞およびPAX2陽性介在ニューロンといった小脳抑制性ニューロンの多様性を時空間的に制御すること、PTF1Aが別のbHLH型転写因子ATOH1と拮抗し、GABA作動性神経細胞とグルタミン酸作動性神経細胞の適切な産生バランスを制御することが報告されている<ref name=Hoshino2006><pubmed>17120184</pubmed></ref><ref name=Wullimann2011><pubmed>21344019</pubmed></ref><ref name=Yamada2014><pubmed>24501365</pubmed></ref><ref name=Seto2014><pubmed>24413533</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17428919</pubmed></ref><ref name=Millen2008><pubmed>18524572</pubmed></ref><ref name=Achim2013><pubmed>23740222</pubmed></ref><ref name=Lowenstein2023><pubmed>36763768</pubmed></ref><ref name=BenArie1997><pubmed>9177350</pubmed></ref><ref name=Machold2005><pubmed>16157276</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>16157275</pubmed></ref>[Hoshino, The Cerebellum 200621; Wullimann Front in Neuroanat 201122; Yamada et al JN 201423; Seto et al., Nature Comn 201424; Pascual et al., PNAS 200725; Millen and Gleeson, Curr Opin Neurobiol 200826; Achim et al, 2013 Cell Mol Life Sci27; Lowenstein et al., FEBS 202328; Ben-Arie et al., Nature 199729; Machold and Fishell, Neuron 200530; Wang, Neuron 200531］。  
　神経系発達への関与については、発生中期[[胚]]の[[神経管]]背側での[[mRNA]]発現があることで示唆されていた<ref name=Obata2001><pubmed>11318877</pubmed></ref>。2005年に[[小脳皮質]]を欠失する[[セレベレス変異体]][[マウス]]([[cerebelless]])の原因遺伝子として同定され、[[プルキンエ細胞]]や[[ゴルジ細胞]]などの小脳の全ての種類の[[GABA]]作動性ニューロンがPtf1aを発現する[[第4脳室]][[脳室周囲帯|周囲帯]]（ventricular zone）の[[神経上皮]]から発生することが示唆されたことから小脳[[抑制性ニューロン]]の[[運命決定因子]]であることが明らかとなった<ref name=Hoshino2005><pubmed>16039563</pubmed></ref>。また小脳では、PTF1Aが[[OLIG2]]や[[GSX1]]と協調してプルキンエ細胞および[[PAX2]]陽性介在ニューロンといった小脳抑制性ニューロンの多様性を時空間的に制御すること、PTF1Aが別のbHLH型転写因子[[ATOH1]]と拮抗し、GABA作動性神経細胞と[[グルタミン酸]]作動性神経細胞の適切な産生バランスを制御することが報告されている<ref name=Hoshino2006><pubmed>16997750</pubmed></ref><ref name=Wullimann2011><pubmed>21559349</pubmed></ref><ref name=Yamada2014><pubmed>24695699</pubmed></ref><ref name=Seto2014><pubmed>24535035</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17360405</pubmed></ref><ref name=Millen2008><pubmed>18513948</pubmed></ref><ref name=Achim2014><pubmed>24196748</pubmed></ref><ref name=Lowenstein2023><pubmed>35262281</pubmed></ref>。  


　さらに、脊髄においては、PTF1Aが脊髄の背側領域（dI4–dI6）におけるGABA作動性介在ニューロンの分化に不可欠であり、感覚入力の統合や運動制御に関わる神経回路ネットワークの発達において重要な役割を果たすことが知られている<ref name=Glasgow2005><pubmed>16176951</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22685661</pubmed></ref>[Glasgow et al., Development 200532; Hori and Hoshino, Neural Plast 201233］。  
　さらに、[[脊髄]]においては、PTF1Aが脊髄の背側領域（dI4–dI6）におけるGABA作動性介在ニューロンの分化に不可欠であり、[[感覚]]入力の統合や[[運動]]制御に関わる神経回路ネットワークの発達において重要な役割を果たすことが知られている<ref name=Glasgow2005><pubmed>16291784</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22830054</pubmed></ref>。  


　加えて、網膜発生過程での水平細胞とアマクリン細胞の分化に不可欠であることも示され、抑制性神経細胞の運命決定に関わるPTF1Aの機能が感覚器系にも及ぶことが明らかとなった<ref name=Fujitani2006><pubmed>16835439</pubmed></ref><ref name=Nakhai2007><pubmed>17699677</pubmed></ref><ref name=Dullin2007><pubmed>17338800</pubmed></ref>[Fujitani et al., Development 200634; Nakhai et al., Development 200735; Dullin et al., BMC Dev Biol 200736］。
　加えて、[[網膜]]発生過程での[[水平細胞]]と[[アマクリン細胞]]の分化に不可欠であることも示され、抑制性神経細胞の運命決定に関わるPTF1Aの機能が感覚器系にも及ぶことが明らかとなった<ref name=Fujitani2006><pubmed>17075007</pubmed></ref><ref name=Nakhai2007><pubmed>17301087</pubmed></ref><ref name=Dullin2007><pubmed>17910758</pubmed></ref>。


　脳幹においては、聴覚伝達を司る蝸牛神経核（cochlear nucleus）のGABA作動性およびグリシン作動性ニューロンの発生に関与すること<ref name=Fujiyama2009><pubmed>19029042</pubmed></ref>[Fujiyama et al., Development 200937]、小脳プルキンエ細胞へ投射する下オリーブ核（inferior olivary nucleus, ION）グルタミン酸作動性の登上線維ニューロン（climbing fiber neurons）の発生に必要であることが知られている<ref name=Yamada2007><pubmed>17428964</pubmed></ref>[Yamada et al., JN 200738]。これは、PTF1Aの機能は抑制性ニューロンの運命決定因子としてだけでなく、グルタミン酸作動性ニューロンの産生にも関与するという新たな知見であった<ref name=Aldinger2008><pubmed>18524896</pubmed></ref>[Aldinger and Elsen, JN 200839]。   
　[[脳幹]]においては、[[聴覚]]伝達を司る[[蝸牛神経核]]のGABA作動性および[[グリシン]]作動性ニューロンの発生に関与すること<ref name=Fujiyama2009><pubmed>19439493</pubmed></ref>、小脳プルキンエ細胞へ投射する[[下オリーブ核]]グルタミン酸作動性の[[登上線維]]ニューロンの発生に必要であることが知られている<ref name=Yamada2007><pubmed>17928434</pubmed></ref>。これは、PTF1Aの機能は抑制性ニューロンの運命決定因子としてだけでなく、グルタミン酸作動性ニューロンの産生にも関与するという新たな知見であった<ref name=Aldinger2008><pubmed>18184775</pubmed></ref>。   


　一方、発生期視床下部においては、性分化に関与するキスペプチンニューロンの発生に細胞非自律的に必要であることが示され、脳の性分化能の獲得に重要であることが示唆されている<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29719267</pubmed></ref>[Fujiyama et al., Cell Rep 201840］。
　一方、発生期[[視床下部]]においては、[[性分化]]に関与する[[キスペプチン]]ニューロンの発生に細胞非自律的に必要であることが示され、脳の性分化能の獲得に重要であることが示唆されている<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29972793</pubmed></ref>。


このように、Ptf1a遺伝子は膵前駆細胞の運命決定だけでなく、特定の脳領域における神経細胞サブタイプの運命決定において極めて中心的な役割を果たすと考えられている。また、PTF1Aの過剰発現により、無脊椎動物であるホヤの幼生においてドーパミン神経への分化を誘導促進する<ref name=Horie2018><pubmed>29500243</pubmed></ref>[Horie et al., Genes and Dev 201841]。さらに、マウス大脳皮質での異所性発現では、抑制性ニューロンの特性（遺伝子発現、細胞形態、移動様式）を付与することも示されている<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref><ref name=Russ2015><pubmed>25926450</pubmed></ref>[Hoshino 200520; Russ et al., JN 201542]。
　このように、Ptf1a遺伝子は膵前駆細胞の運命決定だけでなく、特定の脳領域における神経細胞サブタイプの運命決定において極めて中心的な役割を果たすと考えられている。また、PTF1Aの過剰発現により、[[無脊椎動物]]である[[ホヤ]]の幼生においてドーパミン神経への分化を誘導促進する<ref name=Horie2018><pubmed>30228204</pubmed></ref>。さらに、マウス[[大脳皮質]]での異所性発現では、抑制性ニューロンの特性（遺伝子発現、細胞形態、移動様式）を付与することも示されている<ref name=Hoshino2005><pubmed>16039563</pubmed></ref><ref name=Russ2015><pubmed>25878276</pubmed></ref>。
 
[[ファイル:Fujiyama Ptf1a Fig1.png|サムネイル|'''図1. ヒトPTF1Aの構造模式図''']]
[[ファイル:Q7RTS3.pdb|サムネイル|'''図2. ヒトPTF1A立体構造'''<br>AlphaFold予測（Q7RTS3）]]
[[ファイル:Fujiyama Ptf1a Fig3.png|サムネイル|'''図3. PTF1複合体として核内E-box配列に結合している様子''']]


== 構造 ==
== 構造 ==
　ヒトPTF1Aタンパク質は328アミノ酸から成り、塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（basic helix-loop-helix）型DNA結合ドメインを有するClass II bHLH因子群に属する（図１および２）。主に核内で転写因子として機能する。
=== 一次構造 ===
　ヒトPTF1Aタンパク質は328アミノ酸から成り、塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス型DNA結合ドメインを有する[[Class II bHLH因子]]群に属する（'''図1'''および'''2'''）。主に核内で[[転写因子]]として機能する。PTF1Aのサブファミリーに属する因子はこれまで同定されていない。
 
=== 複合体 ===
　PTF1Aは[[Eタンパク質]]および[[Recombination signal Binding Protein for immunoglobulin kappa J region]] ([[RBPJ]]、別名[[mammalian Suppressor of Hairless]]）とともに三量複合体PTF1を形成する。まずPTF1AとEタンパク質がヘテロ二量体を形成してDNA上の[[E-box]]配列（CANNTG）に結合する。さらにこの二量体にRBPJあるいは[[Recombination signal Binding Protein for immunoglobulin kappa J region-like]] ([[RBPJL]])がPTF1AのC末端側[[トリプトファン]]残基を介して結合することで、三量体PTF1として転写活性を発揮する（'''図3'''）<ref name=Obata2001><pubmed>11318877</pubmed></ref><ref name=Duque2022><pubmed>34125483</pubmed></ref><ref name=Beres2006><pubmed>16354684</pubmed></ref>。 


＊図１　ヒトPTF1A（Q7RTS3）アミノ酸配列の模式図
[[ファイル:Fujiyama Ptf1a Fig4.png|サムネイル|'''図4.マウス後脳神経管におけるPtf1a遺伝子発現''']]


＊図２　ヒトPTF1A（Q7RTS3）立体構造
== 発現 ==
=== 組織分布・発現時期 ===
CC BY-SA 4.0
　胎生期より主に以下の発生過程の組織で観察される。
image credit: Human Protein Atlas43
(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000168267-PTF1A)より
image available from v24.proteinatlas.org
== サブファミリー ==
　PTF1Aのサブファミリーに属する因子はこれまで同定されていない。


== タンパク質間相互作用 ==
==== 膵前駆細胞 ====
=== PTF1複合体形成 ===
　胎生期膵形成初期より発現が開始する。膵外分泌細胞系列、[[ランゲルハンス島]][[&beta;細胞]]などの内分泌細胞や[[導管]]の前駆細胞に発現する。外分泌細胞における遺伝子発現は成体膵で継続する。膵臓における上流因子として転写因子[[HHEX]]がPTF1Aおよび[[NKX6.1]]の発現を亢進することが示されている<ref name=Ito2023><pubmed>37248264</pubmed></ref>。
　PTF1AはEタンパク質およびRBPJ（Notchシグナルの媒介因子）とともに三量複合体PTF1を形成することで核内移行し、標的遺伝子プロモーター領域に結合、標的遺伝子の転写を特異的に活性化する<ref name=Obata2001><pubmed>11442633</pubmed></ref><ref name=Duque2022><pubmed>35704392</pubmed></ref>[Obata et al., 200119; Duque et al., FEBS 202244]。


=== Eタンパク質 ===
==== 小脳原基 ====
　Eタンパク質 (E-protein, E12/E47, TCF3）はbHLHファミリーに属する転写因子であり、PTF1Aとヘテロ二量体を形成してDNA上のE-box配列（CANNTG）に結合する。さらにこの二量体にRBPJがPTF1AのC末端側トリプトファン残基を介して結合することで、三量体PTF1として転写活性を発揮する（'''図3'''）<ref name=Beres2006><pubmed>16581783</pubmed></ref>[Beres et al., MCB 200645]。   
　前方背側部の脳室周囲帯にmRNAおよびタンパク質の発現がみられ（[[ロンボメア]]1レベル）、GABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、[[小脳核]]抑制性ニューロンなど）の前駆細胞に発現する（'''図4'''）<ref name=Hoshino2005><pubmed>16039563</pubmed></ref>。一方、[[菱脳唇]]（[[rhombic lip]]）から産生される小脳興奮性ニューロン（[[顆粒細胞]]、小脳核興奮性ニューロンなど）の前駆細胞では他のbHLH因子であるATOH1が発現する<ref name=BenArie1997><pubmed>9367153</pubmed></ref><ref name=Machold2005><pubmed>16202705</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>16202707</pubmed></ref>。   


=== RBPJおよびRBPJL ===
==== 後方菱脳 ====
　Recombination signal Binding Protein for immunoglobulin kappa J region (RBPJ、別名mammalian Suppressor of Hairless）およびRecombination signal Binding Protein for immunoglobulin kappa J region-like (RBPJL)はいずれもNotchシグナル経路の中心的転写因子として知られ、DNA上のTC-box配列に結合する。活性化には補助因子との複合体形成が必要である。特に、膵外分泌酵素（elastase-1, amylase）の遺伝子や脊髄、網膜のGABA神経系分化関連遺伝子に対する転写制御においてPTF1複合体形成が転写活性に不可欠である<ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref><ref name=Masui2010><pubmed>20398664</pubmed></ref><ref name=Hori2008><pubmed>18227107</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21270207</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714; Masui et al., Gastroenterology 201046; Hori et al., Genes and Dev 200847; Lelièvre et al., DB 201148］。
　背側の神経上皮で発現。[[背側蝸牛神経核]]および[[腹側蝸牛神経核]]の抑制性ニューロンの前駆細胞（ロンボメア2–5レベル）<ref name=Fujiyama2009></ref>、下オリーブ核ION）登上線維ニューロンの前駆細胞などに発現する（ロンボメア6–8レベル）<ref name=Yamada2007><pubmed>17928434</pubmed></ref>。登上線維ニューロンは分裂終了後にPTF1A発現を消失し、神経管の背側から腹側に移動する。 
 
==== 脊髄後角 ====
　神経管背側の中間領域（dI4–dI6）における抑制性介在ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Glasgow2005><pubmed>16291784</pubmed></ref>。この時、遠位の3′エンハンサー領域でPAX6やSOX3が上流因子として機能することや<ref name=Mona2016><pubmed>27350561</pubmed></ref>、PTF1複合体によるautoregulation作用を含む発現調節機構が知られている<ref name=Meredith2009><pubmed>19741120</pubmed></ref>。
 
==== 網膜原基 ====
　網膜形成過程の[[外神経芽細胞層]]におけるアマクリン細胞および水平細胞の前駆細胞に発現する<ref name=Fujitani2006><pubmed>17075007</pubmed></ref>。網膜における上流因子として[[FOXN4]], [[RORβ1]]が知られている<ref name=Liu2013><pubmed>23652001</pubmed></ref>。


== 翻訳後修飾 ==
==== 前脳（終脳/間脳） ====
C末端側リジン残基を介してE3リガーゼのTRIP12によりユビキチン化プロテアソーム分解制御を受けることが知られている<ref name=Hanoun2014><pubmed>24599952</pubmed></ref>[Hanoun et al., JBC 201449]。
　[[第三脳室]]周囲の神経上皮および未成熟ニューロンで発現する。マウスでは主にE10.5以降からE14.5までの[[視索前野]]および[[腹側視床]]下部の2カ所の神経上皮領域に発現がみられる<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29972793</pubmed></ref>。


またPCAF（P300/CBPコアクチベーターファミリー）によるbHLHドメイン内リジン残基のアセチル化が転写活性に必要であることが報告されている<ref name=Rodolosse2009><pubmed>19346520</pubmed></ref>[Rodolosse et al., 200950]。   
== 機能 ==
=== 分子機能 ===
　PTF1AはEタンパク質およびRBPJと三量複合体PTF1を形成することで転写因子として機能する<ref name=Obata2001><pubmed>11318877</pubmed></ref><ref name=Duque2022><pubmed>34125483</pubmed></ref>。   


AKTキナーゼによるセリン残基リン酸化を介した活性制御の可能性があるが、詳細は不明<ref name=Jin2019><pubmed>30808811</pubmed></ref>[Jin and Xiang, 201951]。
　Eタンパク質 (E-protein, E12/E47, TCF3）はbHLHファミリーに属する転写因子であり、PTF1Aとヘテロ二量体を形成してDNA上のE-box配列（CANNTG）に結合する。さらにこの二量体にRBPJが結合する（'''図3'''）<ref name=Beres2006><pubmed>16354684</pubmed></ref>。


== 主な下流遺伝子==
　RBPJおよびRBPJLはいずれもNotchシグナル経路の中心的転写因子として知られ、DNA上の[[TC-box]]配列に結合する。活性化には補助因子との複合体形成が必要である。特に、膵外分泌酵素（エラスターゼ-1、 アミラーゼ）の遺伝子や脊髄、網膜のGABA神経系分化関連遺伝子に対する転写制御においてPTF1複合体形成が転写活性に不可欠である<ref name=Masui2007><pubmed>17938243</pubmed></ref><ref name=Masui2010><pubmed>20398665</pubmed></ref><ref name=Hori2008><pubmed>18198335</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21839069</pubmed></ref>。


　主な下流遺伝子を'''表1'''に示す。
{| class="wikitable" style="width:100%; text-align:left;"
{| class="wikitable" style="width:100%; text-align:left;"
! 遺伝子 !! 機能・役割 !! 参考文献
|+ 表1. 主な下流遺伝子
! 遺伝子
! 機能・役割
! 参考文献
|-
|-
| '''Prdm13''' ||  
| '''[[Prdm13]]'''
* 小脳GABA作動性ニューロン、視床下部キスペプチンニューロンの発生（マウス・ヒト）
|
* 脊髄体性感覚サーキットにおけるE-Iバランス調整
小脳GABA作動性ニューロン、視床下部キスペプチンニューロンの発生（マウス・ヒト）<br>
* 網膜アマクリン細胞の発生 ||
脊髄体性感覚サーキットにおけるE-Iバランス調整<br>
<ref name=Hanotel2014><pubmed>25224256</pubmed></ref>
網膜アマクリン細胞の発生
<ref name=Whittaker2021><pubmed>33792217</pubmed></ref>
| <ref name=Hanotel2014><pubmed>24370451</pubmed></ref><ref name=Whittaker2021><pubmed>34730112</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>23639443</pubmed></ref><ref name=Watanabe2015><pubmed>25995483</pubmed></ref>
<ref name=Chang2013><pubmed>24012334</pubmed></ref>
<ref name=Watanabe2015><pubmed>25762683</pubmed></ref>
|-
|-
| '''Tfap2a, Tfap2b''' || 網膜におけるアマクリン細胞と水平細胞の分化 ||
| '''[[Tfap2a]], [[Tfap2b]]'''
<ref name=Jin2015><pubmed>26047685</pubmed></ref>
|  
網膜におけるアマクリン細胞と水平細胞の分化
| <ref name=Jin2015><pubmed>25966682</pubmed></ref>
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|-
| '''Nephrin, Neph3''' || 後脳〜脊髄領域での発現促進に必要 ||
| '''[[Nephrin]], [[Neph3]]'''
<ref name=Nishida2010><pubmed>20061380</pubmed></ref>
|  
後脳〜脊髄領域での発現促進に必要
| <ref name=Nishida2010><pubmed>19887377</pubmed></ref>
|-
|-
| '''Neurog2''' || 脊髄における発現制御 ||
| '''[[Neurog2]]'''
<ref name=Henke2009><pubmed>19700622</pubmed></ref>
|  
脊髄における発現制御
| <ref name=Henke2009><pubmed>19641016</pubmed></ref>
|-
|-
| '''Pdx1''' || プロモーター領域に結合し発現促進 ||
| '''[[Pdx1]]'''
<ref name=Wiebe2007><pubmed>17515604</pubmed></ref>
|  
プロモーター領域に結合し発現促進
| <ref name=Wiebe2007><pubmed>17403901</pubmed></ref>
|}
|}


=== クロマチン状態（エピゲノム） ===
　標的遺伝子領域の[[クロマチン]]の[[エピジェネティック修飾状態]]（[[ヒストン]]修飾、DNA[[メチル化]]など）がPTF1Aの結合効率に影響を与える可能性がある。一例として、PTF1複合体が標的とする膵臓遺伝子や神経管遺伝子のCANNTGモチーフ配列付近におけるオープンクロマチン状態が、標的遺伝子の発現に影響を与えることが示されている<ref name=Meredith2013><pubmed>23754747</pubmed></ref>。
　標的遺伝子領域のエピジェネティック修飾状態（ヒストン修飾、DNAメチル化など）がPTF1Aの結合効率に影響を与える可能性がある。 
 
　一例として、PTF1複合体が標的とする膵臓遺伝子や神経管遺伝子のCANNTGモチーフ配列付近におけるオープンクロマチン状態が、標的遺伝子の発現に影響を与えることが示されている<ref name=Meredith2013><pubmed>23671184</pubmed></ref>[Meredith et al., MCB 201360]。
 
== 細胞レベルの機能 ==
 
=== 側方抑制（lateral inhibition）とNotchシグナル ===
　マウス膵臓では、転写因子PTF1AとNKX6.1が互いに抑制し合うcross-repressiveな作用により、先端（tip）領域と基部（trunk）領域の境界で細胞分化の運命決定がなされる<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。 
 
tip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1AがDll1の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化されHes1が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される側方抑制機構が働く<ref name=AhnfeltRonne2012><pubmed>22745315</pubmed></ref>[Ahnfelt-Rønne et al., Development 201262]。 
 
NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。
 
== 発現 ==
=== 組織分布・発現時期 ===
PTF1Aの発現は胎生期より主に以下の発生過程の組織で観察される。 
 
'''膵前駆細胞 (Pancreas progenitors)''' 
胎生期膵形成初期より発現が開始する。膵外分泌細胞系列、ランゲルハンス島ベータ細胞などの内分泌細胞や導管の前駆細胞に発現する。外分泌細胞における遺伝子発現は成体膵で継続する。 
 
'''小脳原基 (Cerebellar anlage)''' 
前方背側部の脳室周囲帯（VZ）にmRNAおよびタンパク質の発現がみられ（ロンボメア1レベル）、GABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロンなど）の前駆細胞に発現する（図４）<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref>[Hoshino et al., 200520]。 
 
一方、菱脳唇（rhombic lip）から産生される小脳興奮性ニューロン（顆粒細胞、小脳核興奮性ニューロンなど）の前駆細胞では他のbHLH因子であるATOH1が発現する<ref name=BenArie1997><pubmed>9177350</pubmed></ref><ref name=Machold2005><pubmed>16157276</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>16157275</pubmed></ref>[Ben-Arie et al., Nature 199729; Machold and Fishell, Neuron 200530; Wang, Neuron 200531]。 
 
'''後方菱脳''' 
背側の神経上皮で発現。背側蝸牛神経核および腹側蝸牛神経核の抑制性ニューロンの前駆細胞（ロンボメア2-5レベル）<ref name=Fujiyama2009><pubmed>19029042</pubmed></ref>[Fujiyama et al., 200937]、下オリーブ核（ION）登上線維ニューロンの前駆細胞などに発現する（ロンボメア6-8レベル）<ref name=Yamada2007><pubmed>17428964</pubmed></ref>[Yamada et al., 200738]。登上線維ニューロンは分裂終了後にPTF1A発現を消失し、神経管の背側から腹側に移動する。 
 
'''脊髄後角''' 
神経管背側の中間領域（dI4–dI6）における抑制性介在ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Glasgow2005><pubmed>16176951</pubmed></ref>[Glasgow et al., 200532]。 
 
'''網膜原基''' 
網膜形成過程の外神経芽細胞層におけるアマクリン細胞および水平細胞の前駆細胞に発現する<ref name=Fujitani2006><pubmed>16835439</pubmed></ref>[Fujitani et al., 200634]。 
 
'''前脳（終脳/間脳）''' 
第三脳室周囲の神経上皮および未成熟ニューロンで発現する。マウスでは主にE10.5以降からE14.5までの視索前野および腹側視床下部の２カ所の神経上皮領域に発現がみられる<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29719267</pubmed></ref>[Fujiyama et al., 201840]。
 
=== 自身の発現制御（上流側） ===
==== エンハンサー・上流因子 ====
マウス神経管背側（脊髄）でのPtf1a発現制御において、遠位の3' エンハンサー領域でPAX6やSOX3が上流因子として機能することや<ref name=Mona2016><pubmed>27207792</pubmed></ref>[Mona et al., DB 201663]、PTF1複合体によるautoregulation作用を含む発現調節機構が知られている<ref name=Meredith2009><pubmed>19403816</pubmed></ref>[Meredith et al., JN 200964]。


網膜における上流因子としてFOXN4, RORβ1が知られている<ref name=Liu2013><pubmed>23863971</pubmed></ref>[Liu et al., Nat Commun 201365]。
　C末端側リジン残基を介して[[E3リガーゼ]]の[[TRIP12]]により[[ユビキチン]]化[[プロテアソーム]]分解制御を受けることが知られている<ref name=Hanoun2014><pubmed>25355311</pubmed></ref>。また[[PCAF]]（[[P300/CBPコアクチベーター]]ファミリー）によるbHLHドメイン内[[リジン]]残基の[[アセチル化]]が転写活性に必要であることが報告されている<ref name=Rodolosse2009><pubmed>18834332</pubmed></ref>。[[AKTキナーゼ]]による[[セリン]]残基[[リン酸化]]を介した活性制御の可能性があるが、詳細は不明である<ref name=Jin2019><pubmed>30470852</pubmed></ref>。


また、膵臓における上流因子として転写因子HHEXがPTF1AおよびNKX6.1の発現を亢進することが示されている<ref name=Ito2023><pubmed>36600673</pubmed></ref>[Ito et al., Sci Rep 202366]。
[[ファイル:Fujiyama Ptf1a Fig5.jpg|サムネイル|'''図5.マウス胎生12.5日目胚におけるPtf1a遺伝子発現細胞系譜の標識''']]
== 機能 ==
=== 組織・個体レベル ===
=== 組織・個体レベル===
　PTF1Aは膵臓発達のみならず、[[中枢神経系]]における多様なニューロンの運命決定および領域特異的な神経ネットワーク形成に中心的な役割を果たしている（'''図5'''）。 
PTF1Aは膵臓発達のみならず、中枢神経系における多様なニューロンの運命決定および領域特異的な神経ネットワーク形成に中心的な役割を果たしている。 
==== 神経系 ====
以下に主要な神経領域および膵臓でのPTF1Aの機能を示す。
===== 小脳原基 =====
　第4脳室周囲帯でGABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロン）の細胞分化を促進し、抑制性ニューロンへの運命決定を誘導する<ref name=Hoshino2005><pubmed>16039563</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17360405</pubmed></ref>。Ptf1aの欠損により小脳皮質が消失し、抑制性ニューロンが[[傍小脳脚核]]ニューロンへと運命転換されるなど、小脳皮質の正常な発生が阻害される<ref name=Millen2014><pubmed>24733890</pubmed></ref>。さらに、菱脳より後方の神経管においてPTF1AとATOH1は相互に影響を与えつつ機能する<ref name=Yamada2014><pubmed>24695699</pubmed></ref>。


===神経系 ===
===== 脊髄後角前駆細胞 =====
　脊髄の背側領域（dI4–dI6）においてGABA作動性抑制性介在ニューロンの分化を誘導する<ref name=Glasgow2005><pubmed>16291784</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22830054</pubmed></ref>。また、RBPJとの相互作用が脊髄GABAニューロンの発生に重要である<ref name=Hori2008><pubmed>18198335</pubmed></ref>。さらに、[[体性感覚]]や[[痛み]]など脊髄の感覚情報処理や運動制御に関与する抑制性神経回路形成を促す<ref name=Huang2008><pubmed>18634777</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>23639443</pubmed></ref><ref name=Bikoff2016><pubmed>26949184</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>29045835</pubmed></ref><ref name=Escalante2020><pubmed>33238109</pubmed></ref>。 


==== 小脳原基（前方菱脳、背側脳室周囲帯） ====
===== 網膜原基 =====
第4脳室周囲帯でGABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロン）の細胞分化を促進し、抑制性ニューロンへの運命決定を誘導する<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17428919</pubmed></ref>[Hoshino et al., 200520; Pascual et al., PNAS 200725]。 
　網膜形成過程の外神経芽細胞層において、[[視覚]]処理に関与する抑制性介在ニューロン（アマクリン細胞および水平細胞）の運命を決定する（マウス、[[ゼブラフィッシュ]]、[[アフリカツメガエル]]などの研究）<ref name=Nakhai2007><pubmed>17301087</pubmed></ref><ref name=Dullin2007><pubmed>17910758</pubmed></ref><ref name=Jusuf2009><pubmed>19732413</pubmed></ref><ref name=Jusuf2011><pubmed>21325522</pubmed></ref><ref name=Mazurier2014><pubmed>24643195</pubmed></ref><ref name=Bessodes2017><pubmed>28863786</pubmed></ref>。
Ptf1aの欠損により小脳皮質が消失し、抑制性ニューロンが橋核ニューロンへと運命転換されるなど、小脳皮質の正常な発生が阻害される<ref name=Millen2014><pubmed>25187558</pubmed></ref>[Millen et al., PNAS 201467]。 
 
さらに、菱脳より後方の神経管においてPTF1AとATOH1は相互に影響を与えつつ機能する<ref name=Yamada2014><pubmed>24501365</pubmed></ref>[Yamada et al., JN 201423]。 
　Ptf1a欠損では、これらの細胞が[[網膜神経節細胞]]へ[[運命転換]]を起こす（マウスおよび[[ニワトリ]]での研究）<ref name=Fujitani2006><pubmed>17075007</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21839069</pubmed></ref>。さらに、アマクリン細胞と共通する性質を持つ幼生ホヤの[[ドーパミン]]細胞の発達にも関与する<ref name=RazyKrajka2012><pubmed>22642675</pubmed></ref>。   
 
==== 脊髄後角前駆細胞（神経管背側 dI4–dI6） ====
脊髄の背側領域（dI4–dI6）においてGABA作動性抑制性介在ニューロンの分化を誘導する<ref name=Glasgow2005><pubmed>16176951</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22685661</pubmed></ref>[Glasgow et al., Development 200532; Hori and Hoshino, Neural Plast 201233]。 
また、RBPJとの相互作用が脊髄GABAニューロンの発生に重要である<ref name=Hori2008><pubmed>18227107</pubmed></ref>[Hori et al., Genes and Dev 200847]。 
さらに、体性感覚や痛みなど脊髄の感覚情報処理や運動制御に関与する抑制性神経回路形成を促す<ref name=Huang2008><pubmed>18385355</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>24012334</pubmed></ref><ref name=Bikoff2016><pubmed>27387990</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28111075</pubmed></ref><ref name=Escalante2020><pubmed>32877698</pubmed></ref>[Huang et al., 2008 DB68; Chang et al., Dev Cell 201354; Bikoff et al., 2016 Cell69; Zhang et al., Cell Reports 201770; Escalante and Klein, Cell Rep 202071]。 
 
==== 網膜原基 ====
網膜形成過程の外神経芽細胞層において、視覚処理に関与する抑制性介在ニューロン（アマクリン細胞および水平細胞）の運命を決定する（マウス、ゼブラフィッシュ、ツメガエルなどでの研究）<ref name=Nakhai2007><pubmed>17699677</pubmed></ref><ref name=Dullin2007><pubmed>17338800</pubmed></ref><ref name=Jusuf2009><pubmed>19642992</pubmed></ref><ref name=Jusuf2011><pubmed>21307263</pubmed></ref><ref name=Mazurier2014><pubmed>25271861</pubmed></ref><ref name=Bessodes2017><pubmed>28915834</pubmed></ref>[Nakhai et al., Development 2007; Dullin et al., BMC Dev Biol 2007; Jusuf and Harris, Neural Dev 2009; Jusuf et al., JN 2011; Mazurier et al., PLOS One 2014; Bessodes et al., Neural Dev 201735,36,72–75］。 
Ptf1a欠損では、これらの細胞が網膜神経節細胞へ運命転換を起こす（マウスおよびニワトリでの研究）<ref name=Fujitani2006><pubmed>16835439</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21270207</pubmed></ref>[Fujitani et al., Development 2006; Lelièvre et al., DB 201134,48]。 
さらに、アマクリン細胞と共通する性質を持つ幼生ホヤのDAドーパミン細胞の発達にも関与する<ref name=RazyKrajka2012><pubmed>23185947</pubmed></ref>[Razy-Krajka et al., BMC Biol 201276]。   


==== 後方菱脳神経上皮（蝸牛神経核、下オリーブ核、孤束核、三叉神経核などの前駆細胞） ====
===== 後方菱脳神経上皮 =====
ロンボメア2-5レベルでは、マウスにおいて聴覚入力処理に関与する蝸牛神経核（cochlear nucleus）を構成する主要なニューロン産生に関与し、GABA作動性およびグリシン作動性の抑制性ニューロン（Cartwheel細胞、ゴルジ細胞など）の細胞運命を決定する<ref name=Fujiyama2009><pubmed>19029042</pubmed></ref>[Fujiyama et al., 2009 Development37]。 
　後方菱脳神経上皮は蝸牛神経核、下オリーブ核、[[孤束核]]、[[三叉神経核]]などの前駆細胞である。ロンボメア2–5レベルでは、マウスにおいて聴覚入力処理に関与する蝸牛神経核を構成する主要なニューロン産生に関与し、GABA作動性およびグリシン作動性の抑制性ニューロン（[[Cartwheel細胞]]、ゴルジ細胞など）の細胞運命を決定する<ref name=Fujiyama2009></ref>。   
一方、蝸牛神経核の興奮性ニューロン分化はATOH1が関与する<ref name=Maricich2009><pubmed>19741118</pubmed></ref>[Maricich et al., JN 200977]。 
ロンボメア6-8レベルでは、下オリーブ核（inferior olivary nucleus）を構成するグルタミン酸作動性登上線維ニューロンの細胞運命を決定する<ref name=Yamada2007><pubmed>17428964</pubmed></ref><ref name=Bae2009><pubmed>19389374</pubmed></ref>[Yamada et al., 2007 JN; Bae et al., DB 200938,78]。 
登上線維ニューロンは分裂終了後に神経管の背側から腹側に移動するが、Ptf1a欠失により登上線維ニューロンが産生されず結果として下オリーブ核が消失する。 
また、らせん神経節ニューロンの蝸牛神経核内部における正常な投射様式の形成にも必要である<ref name=Elliott2023><pubmed>36775222</pubmed></ref>[Elliott et al., Neuroscience Letters 202379]。 
さらに、内臓感覚および体性感覚の脳幹神経核の発生にも関与することが報告されており、孤束核や三叉神経脊髄路核・主知覚核（Nucleus of solitary tract, spinal and principal trigeminal nuclei）を構成するニューロンや<ref name=Iskusnykh2016><pubmed>27335480</pubmed></ref>[Iskusnykh et al., JN 201680]、ニワトリのdB1 hindbrain interneuronの運命決定に関与する<ref name=Kohl2015><pubmed>26235646</pubmed></ref>[Kohl et al., JN 201581]。   


==== 前脳（終脳/間脳）、視床下部前駆細胞 ====
　一方、蝸牛神経核の興奮性ニューロン分化はATOH1が関与する<ref name=Maricich2009><pubmed>19741118</pubmed></ref>。
マウス視床下部におけるPtf1a機能喪失により、脳の性分化に関与するキスペプチンニューロン数が顕著に減少し、性特異的行動および性腺発達に異常を引き起こす<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29719267</pubmed></ref>[Fujiyama et al., Cel Rep 201840］。 
Ptf1a陽性の神経前駆細胞は内側視索前野や腹内側核などを含む複数の視床下部神経核ニューロン系譜を形成するが、集団としての生理的機能は不明である。


=== 主なPTF1Aの膵臓形成における機能 ===
　ロンボメア6–8レベルでは、下オリーブ核（inferior olivary nucleus）を構成するグルタミン酸作動性登上線維ニューロンの細胞運命を決定する<ref name=Yamada2007><pubmed>17928434</pubmed></ref><ref name=Bae2009><pubmed>19371731</pubmed></ref>。登上線維ニューロンは分裂終了後に神経管の背側から腹側に移動するが、Ptf1a欠失により登上線維ニューロンが産生されず結果として下オリーブ核が消失する。 


==== 膵前駆細胞（胎生期～成体膵外分泌細胞） ====
　また、らせん神経節ニューロンの蝸牛神経核内部における正常な投射様式の形成にも必要である<ref name=Elliott2023><pubmed>37055006</pubmed></ref>。  
胎生期膵形成初期において、外分泌細胞系列の分化を促進し、ランゲルハンス島内分泌細胞や導管の前駆細胞の運命決定にも関与する。  
さらに、[[内臓感覚]]および体性感覚の脳幹神経核の発生にも関与することが報告されており、孤束核や[[三叉神経脊髄路核]]・[[三叉神経主知覚核|主知覚核]]（Nucleus of solitary tract, spinal and principal trigeminal nuclei）を構成するニューロンや<ref name=Iskusnykh2016><pubmed>26937009</pubmed></ref>、ニワトリの[[dB1 hindbrain interneuron]]の運命決定に関与する<ref name=Kohl2012><pubmed>22539838</pubmed></ref>。   
Ptf1a欠損マウスでは膵臓の外分泌細胞が欠落し、膵器官も無形成となる<ref name=Kawaguchi2002><pubmed>11850621</pubmed></ref><ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref>[Kawaguchi 2002, Sellick 20045,6]。   


またRBPJとの相互作用が膵臓の正常発生に重要である<ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714]。 
===== 前脳（終脳/間脳）、視床下部前駆細胞 =====
　マウス[[視床下部]]におけるPtf1a機能喪失により、脳の性分化に関与するキスペプチンニューロン数が顕著に減少し、性特異的行動および[[性腺]]発達に異常を引き起こす<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29972793</pubmed></ref>。Ptf1a陽性の神経前駆細胞は[[内側視索前野]]や[[腹内側核]]などを含む複数の視床下部神経核ニューロン系譜を形成するが、集団としての生理的機能は不明である。


さらに、Ptf1a遺伝子の発現量の多寡が膵臓の分化、成長、総β細胞数、島形態形成、および内分泌機能に影響を与えることが示されている<ref name=Fukuda2008><pubmed>18252893</pubmed></ref>[Diabetes 2008, Fukuda et al.82]。
[[ファイル:Fujiyama Ptf1a Fig6.png|サムネイル|'''図6. マウスにおける膵臓発達'''<br>未分化膵原基からの膵組織の分化プロセス。文献<ref name=Stanger2013><pubmed>23622126</pubmed></ref>より改変。]]
==== 膵臓形成 ====
　胎生期膵形成初期において、外分泌細胞系列の分化を促進し、ランゲルハンス島内分泌細胞や導管の前駆細胞の運命決定にも関与する。Ptf1a欠損マウスでは膵臓の外分泌細胞が欠落し、膵器官も無形成となる<ref name=Kawaguchi2002></ref><ref name=Sellick2004><pubmed>15543146</pubmed></ref>。またRBPJとの相互作用が膵臓の正常発生に重要である<ref name=Masui2007><pubmed>17938243</pubmed></ref>。さらに、Ptf1a遺伝子の発現量の多寡が膵臓の分化、成長、総β細胞数、島形態形成、および内分泌機能に影響を与えることが示されている<ref name=Fukuda2008><pubmed>18591390</pubmed></ref>。成体の外分泌腺房細胞におけるPtf1a欠失が、[[ERストレス]]を介して[[アポトーシス]]を引き起こすことも知られている<ref name=Sakikubo2018><pubmed>30361559</pubmed></ref>。


成体の外分泌腺房細胞におけるPtf1a欠失が、ERストレスを介してアポトーシスを引き起こすことも知られている<ref name=Sakikubo2018><pubmed>29991721</pubmed></ref>[Sci Rep 2018, Sakikubo et al.83]。
　PTF1Aによって膵運命を決定され原腸から発芽した未分化膵原基は、樹状構造を形成し先端部分（tip領域）と幹部分（trunk領域）に分かれる（'''図5'''）<ref name=Stanger2013><pubmed>23622126</pubmed></ref><ref name=Pan2011><pubmed>21337462</pubmed></ref>。転写因子PTF1AとNKX6.1が互いに抑制し合うcross-repressiveな作用により、これらの領域で細胞分化の運命決定がなされる<ref name=Schaffer2010><pubmed>20627083</pubmed></ref>。外分泌組織を形成するtip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1Aが[[Dll1]]の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化され[[Hes1]]が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される[[側方抑制]]機構が働く<ref name=AhnfeltRonne2012><pubmed>22096075</pubmed></ref>。一方NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では隣接細胞の外分泌細胞分化が抑制され、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される<ref name=Schaffer2010><pubmed>20627083</pubmed></ref>。


=== 疾患との関わり ===
== 疾患との関わり ==
　PTF1A遺伝子の[[機能喪失型変異]]の[[ホモ接合]]により、[[常染色体潜性遺伝]]性の膵形成不全と小脳形成不全が随伴する新生児糖尿病を引き起こすことが知られている<ref name=Hoveyda1999><pubmed>10507728</pubmed></ref><ref name=Sellick2003><pubmed>14514650</pubmed></ref><ref name=Sellick2004><pubmed>15543146</pubmed></ref><ref name=AlShammari2011><pubmed>21749365</pubmed></ref>。膵発達不全に伴い、膵内分泌細胞形成にも影響が及ぶため、インスリン注入に反応しない重度の高血糖状態が観察される<ref name=Sellick2004><pubmed>15543146</pubmed></ref>。


==== 小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病（Pancreatic and cerebellar agenesis, and neonatal diabetes） ====
==関連項目==
PTF1A遺伝子の機能喪失型変異のホモ接合により、常染色体潜性遺伝性の膵形成不全と小脳形成不全が随伴する新生児糖尿病を引き起こすことが知られている<ref name=Hoveyda1999><pubmed>10394932</pubmed></ref><ref name=Sellick2003><pubmed>12525589</pubmed></ref><ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref><ref name=AlShammari2011><pubmed>21044184</pubmed></ref>[Hoveyda et al., 1999 J Med Genet; Sellick et al., Diabetes 2003; Sellick et al 2004; Al-Shammari et al., Clinical Genetics 20116–8,12］。 
* [[bHLH因子]]
* [[転写制御因子]]
* [[小脳]]
* [[小脳原基]]
* [[脳室帯]]
* [[細胞分化]]
* [[Notch]]


膵発達不全に伴い、膵内分泌細胞形成にも影響が及ぶため、インスリン注入に反応しない重度の高血糖状態が観察される<ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref>[Sellick et al., 2004 Nat Genet6]。
==参考文献==

2025年10月6日 (月) 13:55時点における最新版

藤山 知之
筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構
星野 幹雄
国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
DOI:10.14931/bsd.11389　原稿受付日:2025年8月19日　原稿完成日:2025年9月5日
担当編集委員：山形 方人（ハーバード大学・脳科学センター）

英：Pancreas transcription factor 1A
同義語：p48
英略称：PTF1A

　膵臓転写因子1A (Pancreas transcription factor 1A, PTF1A)は膵臓の腺房外分泌細胞や多くの中枢神経系ニューロンの分化において重要な役割を持つbHLH型転写因子である。胎生期発達過程において膵臓形成、小脳や脊髄、網膜などにおける主要な神経細胞サブタイプの運命決定、神経回路の構築、さらには視床下部のキスペプチンニューロンを介した脳の性分化にも関与するなど、多様な細胞系譜の分化過程で不可欠な役割を果たすことが明らかになってきた。その異常はヒト先天性疾患（小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病）の原因となる。

膵臓転写因子1Aとは

　膵臓転写因子1A（Pancreas transcription factor 1A, PTF1A）/p48は、1996年に膵臓外分泌細胞で特異的に発現する塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス型転写因子(basic helix-loop-helix型転写因子, bHLH型転写因子)として同定され、初期には膵外分泌酵素遺伝子群のプロモーター領域に結合する3量複合体PTF1を構成する48kDaのDNA結合タンパク質として知られていた[1][2][3]。その後、マウスPtf1a遺伝子が膵臓外分泌細胞の分化に必須であり、腸管未分化組織から全ての膵前駆細胞への運命獲得に重要な役割を果たすことが示された[4][5]。

　つづいて血縁家系ゲノム連鎖解析により、PTF1A遺伝子の変異がヒト小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病と直接関連していることが報告され、PTF1Aの臨床医学的な重要性が注目された[6][7][8][9][10][11][12]。膵発生における知見は、遺伝子改変マウスを用いた膵臓形成不全モデルや膵臓がんモデルなどの構築に貢献した[13][14][15][16][17][18]。

　神経系発達への関与については、発生中期胚の神経管背側でのmRNA発現があることで示唆されていた[19]。2005年に小脳皮質を欠失するセレベレス変異体マウス(cerebelless)の原因遺伝子として同定され、プルキンエ細胞やゴルジ細胞などの小脳の全ての種類のGABA作動性ニューロンがPtf1aを発現する第4脳室周囲帯（ventricular zone）の神経上皮から発生することが示唆されたことから小脳抑制性ニューロンの運命決定因子であることが明らかとなった[20]。また小脳では、PTF1AがOLIG2やGSX1と協調してプルキンエ細胞およびPAX2陽性介在ニューロンといった小脳抑制性ニューロンの多様性を時空間的に制御すること、PTF1Aが別のbHLH型転写因子ATOH1と拮抗し、GABA作動性神経細胞とグルタミン酸作動性神経細胞の適切な産生バランスを制御することが報告されている[21][22][23][24][25][26][27][28]。

　さらに、脊髄においては、PTF1Aが脊髄の背側領域（dI4–dI6）におけるGABA作動性介在ニューロンの分化に不可欠であり、感覚入力の統合や運動制御に関わる神経回路ネットワークの発達において重要な役割を果たすことが知られている[29][30]。

　加えて、網膜発生過程での水平細胞とアマクリン細胞の分化に不可欠であることも示され、抑制性神経細胞の運命決定に関わるPTF1Aの機能が感覚器系にも及ぶことが明らかとなった[31][32][33]。

　脳幹においては、聴覚伝達を司る蝸牛神経核のGABA作動性およびグリシン作動性ニューロンの発生に関与すること[34]、小脳プルキンエ細胞へ投射する下オリーブ核グルタミン酸作動性の登上線維ニューロンの発生に必要であることが知られている[35]。これは、PTF1Aの機能は抑制性ニューロンの運命決定因子としてだけでなく、グルタミン酸作動性ニューロンの産生にも関与するという新たな知見であった[36]。

　一方、発生期視床下部においては、性分化に関与するキスペプチンニューロンの発生に細胞非自律的に必要であることが示され、脳の性分化能の獲得に重要であることが示唆されている[37]。

　このように、Ptf1a遺伝子は膵前駆細胞の運命決定だけでなく、特定の脳領域における神経細胞サブタイプの運命決定において極めて中心的な役割を果たすと考えられている。また、PTF1Aの過剰発現により、無脊椎動物であるホヤの幼生においてドーパミン神経への分化を誘導促進する[38]。さらに、マウス大脳皮質での異所性発現では、抑制性ニューロンの特性（遺伝子発現、細胞形態、移動様式）を付与することも示されている[20][39]。

 
図1. ヒトPTF1Aの構造模式図
図2. ヒトPTF1A立体構造
AlphaFold予測（Q7RTS3）
 
図3. PTF1複合体として核内E-box配列に結合している様子

構造

一次構造

　ヒトPTF1Aタンパク質は328アミノ酸から成り、塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス型DNA結合ドメインを有するClass II bHLH因子群に属する（図1および2）。主に核内で転写因子として機能する。PTF1Aのサブファミリーに属する因子はこれまで同定されていない。

複合体

　PTF1AはEタンパク質およびRecombination signal Binding Protein for immunoglobulin kappa J region (RBPJ、別名mammalian Suppressor of Hairless）とともに三量複合体PTF1を形成する。まずPTF1AとEタンパク質がヘテロ二量体を形成してDNA上のE-box配列（CANNTG）に結合する。さらにこの二量体にRBPJあるいはRecombination signal Binding Protein for immunoglobulin kappa J region-like (RBPJL)がPTF1AのC末端側トリプトファン残基を介して結合することで、三量体PTF1として転写活性を発揮する（図3）[19][40][41]。

 
図4.マウス後脳神経管におけるPtf1a遺伝子発現

発現

組織分布・発現時期

　胎生期より主に以下の発生過程の組織で観察される。

膵前駆細胞

　胎生期膵形成初期より発現が開始する。膵外分泌細胞系列、ランゲルハンス島β細胞などの内分泌細胞や導管の前駆細胞に発現する。外分泌細胞における遺伝子発現は成体膵で継続する。膵臓における上流因子として転写因子HHEXがPTF1AおよびNKX6.1の発現を亢進することが示されている[42]。

小脳原基

　前方背側部の脳室周囲帯にmRNAおよびタンパク質の発現がみられ（ロンボメア1レベル）、GABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロンなど）の前駆細胞に発現する（図4）[20]。一方、菱脳唇（rhombic lip）から産生される小脳興奮性ニューロン（顆粒細胞、小脳核興奮性ニューロンなど）の前駆細胞では他のbHLH因子であるATOH1が発現する[43][44][45]。

後方菱脳

　背側の神経上皮で発現。背側蝸牛神経核および腹側蝸牛神経核の抑制性ニューロンの前駆細胞（ロンボメア2–5レベル）[34]、下オリーブ核ION）登上線維ニューロンの前駆細胞などに発現する（ロンボメア6–8レベル）[35]。登上線維ニューロンは分裂終了後にPTF1A発現を消失し、神経管の背側から腹側に移動する。

脊髄後角

　神経管背側の中間領域（dI4–dI6）における抑制性介在ニューロンの前駆細胞で発現する[29]。この時、遠位の3′エンハンサー領域でPAX6やSOX3が上流因子として機能することや[46]、PTF1複合体によるautoregulation作用を含む発現調節機構が知られている[47]。

網膜原基

　網膜形成過程の外神経芽細胞層におけるアマクリン細胞および水平細胞の前駆細胞に発現する[31]。網膜における上流因子としてFOXN4, RORβ1が知られている[48]。

前脳（終脳/間脳）

　第三脳室周囲の神経上皮および未成熟ニューロンで発現する。マウスでは主にE10.5以降からE14.5までの視索前野および腹側視床下部の2カ所の神経上皮領域に発現がみられる[37]。

機能

分子機能

　PTF1AはEタンパク質およびRBPJと三量複合体PTF1を形成することで転写因子として機能する[19][40]。

　Eタンパク質 (E-protein, E12/E47, TCF3）はbHLHファミリーに属する転写因子であり、PTF1Aとヘテロ二量体を形成してDNA上のE-box配列（CANNTG）に結合する。さらにこの二量体にRBPJが結合する（図3）[41]。

　RBPJおよびRBPJLはいずれもNotchシグナル経路の中心的転写因子として知られ、DNA上のTC-box配列に結合する。活性化には補助因子との複合体形成が必要である。特に、膵外分泌酵素（エラスターゼ-1、 アミラーゼ）の遺伝子や脊髄、網膜のGABA神経系分化関連遺伝子に対する転写制御においてPTF1複合体形成が転写活性に不可欠である[14][49][50][51]。

　主な下流遺伝子を表1に示す。

表1. 主な下流遺伝子
遺伝子 機能・役割 参考文献
Prdm13

小脳GABA作動性ニューロン、視床下部キスペプチンニューロンの発生（マウス・ヒト）
脊髄体性感覚サーキットにおけるE-Iバランス調整
網膜アマクリン細胞の発生

[52][53][54][55]
Tfap2a, Tfap2b

網膜におけるアマクリン細胞と水平細胞の分化

[56]
Nephrin, Neph3

後脳〜脊髄領域での発現促進に必要

[57]
Neurog2

脊髄における発現制御

[58]
Pdx1

プロモーター領域に結合し発現促進

[59]

　標的遺伝子領域のクロマチンのエピジェネティック修飾状態（ヒストン修飾、DNAメチル化など）がPTF1Aの結合効率に影響を与える可能性がある。一例として、PTF1複合体が標的とする膵臓遺伝子や神経管遺伝子のCANNTGモチーフ配列付近におけるオープンクロマチン状態が、標的遺伝子の発現に影響を与えることが示されている[60]。

　C末端側リジン残基を介してE3リガーゼのTRIP12によりユビキチン化プロテアソーム分解制御を受けることが知られている[61]。またPCAF（P300/CBPコアクチベーターファミリー）によるbHLHドメイン内リジン残基のアセチル化が転写活性に必要であることが報告されている[62]。AKTキナーゼによるセリン残基リン酸化を介した活性制御の可能性があるが、詳細は不明である[63]。

 
図5.マウス胎生12.5日目胚におけるPtf1a遺伝子発現細胞系譜の標識

組織・個体レベル

　PTF1Aは膵臓発達のみならず、中枢神経系における多様なニューロンの運命決定および領域特異的な神経ネットワーク形成に中心的な役割を果たしている（図5）。

神経系

小脳原基

　第4脳室周囲帯でGABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロン）の細胞分化を促進し、抑制性ニューロンへの運命決定を誘導する[20][25]。Ptf1aの欠損により小脳皮質が消失し、抑制性ニューロンが傍小脳脚核ニューロンへと運命転換されるなど、小脳皮質の正常な発生が阻害される[64]。さらに、菱脳より後方の神経管においてPTF1AとATOH1は相互に影響を与えつつ機能する[23]。

脊髄後角前駆細胞

　脊髄の背側領域（dI4–dI6）においてGABA作動性抑制性介在ニューロンの分化を誘導する[29][30]。また、RBPJとの相互作用が脊髄GABAニューロンの発生に重要である[50]。さらに、体性感覚や痛みなど脊髄の感覚情報処理や運動制御に関与する抑制性神経回路形成を促す[65][54][66][67][68]。

網膜原基

　網膜形成過程の外神経芽細胞層において、視覚処理に関与する抑制性介在ニューロン（アマクリン細胞および水平細胞）の運命を決定する（マウス、ゼブラフィッシュ、アフリカツメガエルなどの研究）[32][33][69][70][71][72]。

　Ptf1a欠損では、これらの細胞が網膜神経節細胞へ運命転換を起こす（マウスおよびニワトリでの研究）[31][51]。さらに、アマクリン細胞と共通する性質を持つ幼生ホヤのドーパミン細胞の発達にも関与する[73]。

後方菱脳神経上皮

　後方菱脳神経上皮は蝸牛神経核、下オリーブ核、孤束核、三叉神経核などの前駆細胞である。ロンボメア2–5レベルでは、マウスにおいて聴覚入力処理に関与する蝸牛神経核を構成する主要なニューロン産生に関与し、GABA作動性およびグリシン作動性の抑制性ニューロン（Cartwheel細胞、ゴルジ細胞など）の細胞運命を決定する[34]。

　一方、蝸牛神経核の興奮性ニューロン分化はATOH1が関与する[74]。

　ロンボメア6–8レベルでは、下オリーブ核（inferior olivary nucleus）を構成するグルタミン酸作動性登上線維ニューロンの細胞運命を決定する[35][75]。登上線維ニューロンは分裂終了後に神経管の背側から腹側に移動するが、Ptf1a欠失により登上線維ニューロンが産生されず結果として下オリーブ核が消失する。

　また、らせん神経節ニューロンの蝸牛神経核内部における正常な投射様式の形成にも必要である[76]。 さらに、内臓感覚および体性感覚の脳幹神経核の発生にも関与することが報告されており、孤束核や三叉神経脊髄路核・主知覚核（Nucleus of solitary tract, spinal and principal trigeminal nuclei）を構成するニューロンや[77]、ニワトリのdB1 hindbrain interneuronの運命決定に関与する[78]。

前脳（終脳/間脳）、視床下部前駆細胞

　マウス視床下部におけるPtf1a機能喪失により、脳の性分化に関与するキスペプチンニューロン数が顕著に減少し、性特異的行動および性腺発達に異常を引き起こす[37]。Ptf1a陽性の神経前駆細胞は内側視索前野や腹内側核などを含む複数の視床下部神経核ニューロン系譜を形成するが、集団としての生理的機能は不明である。

 
図6. マウスにおける膵臓発達
未分化膵原基からの膵組織の分化プロセス。文献[79]より改変。

膵臓形成

　胎生期膵形成初期において、外分泌細胞系列の分化を促進し、ランゲルハンス島内分泌細胞や導管の前駆細胞の運命決定にも関与する。Ptf1a欠損マウスでは膵臓の外分泌細胞が欠落し、膵器官も無形成となる[5][6]。またRBPJとの相互作用が膵臓の正常発生に重要である[14]。さらに、Ptf1a遺伝子の発現量の多寡が膵臓の分化、成長、総β細胞数、島形態形成、および内分泌機能に影響を与えることが示されている[80]。成体の外分泌腺房細胞におけるPtf1a欠失が、ERストレスを介してアポトーシスを引き起こすことも知られている[81]。

　PTF1Aによって膵運命を決定され原腸から発芽した未分化膵原基は、樹状構造を形成し先端部分（tip領域）と幹部分（trunk領域）に分かれる（図5）[79][82]。転写因子PTF1AとNKX6.1が互いに抑制し合うcross-repressiveな作用により、これらの領域で細胞分化の運命決定がなされる[83]。外分泌組織を形成するtip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1AがDll1の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化されHes1が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される側方抑制機構が働く[84]。一方NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では隣接細胞の外分泌細胞分化が抑制され、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される[83]。

疾患との関わり

　PTF1A遺伝子の機能喪失型変異のホモ接合により、常染色体潜性遺伝性の膵形成不全と小脳形成不全が随伴する新生児糖尿病を引き起こすことが知られている[8][7][6][12]。膵発達不全に伴い、膵内分泌細胞形成にも影響が及ぶため、インスリン注入に反応しない重度の高血糖状態が観察される[6]。

関連項目

参考文献

  1. ↑ Krapp, A., Knöfler, M., Frutiger, S., Hughes, G.J., Hagenbüchle, O., & Wellauer, P.K. (1996).
    The p48 DNA-binding subunit of transcription factor PTF1 is a new exocrine pancreas-specific basic helix-loop-helix protein. The EMBO journal, 15(16), 4317-29. [PubMed:8861960] [PMC] [WorldCat]
  2. ↑ Knöfler, M., Krapp, A., Hagenbüchle, O., & Wellauer, P.K. (1996).
    Constitutive expression of the gene for the cell-specific p48 DNA-binding subunit of pancreas transcription factor 1 in cultured cells is under control of binding sites for transcription factors Sp1 and alphaCbf. The Journal of biological chemistry, 271(36), 21993-2002. [PubMed:8703005] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Rose, S.D., Swift, G.H., Peyton, M.J., Hammer, R.E., & MacDonald, R.J. (2001).
    The role of PTF1-P48 in pancreatic acinar gene expression. The Journal of biological chemistry, 276(47), 44018-26. [PubMed:11562365] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Krapp, A., Knöfler, M., Ledermann, B., Bürki, K., Berney, C., Zoerkler, N., ..., & Wellauer, P.K. (1998).
    The bHLH protein PTF1-p48 is essential for the formation of the exocrine and the correct spatial organization of the endocrine pancreas. Genes & development, 12(23), 3752-63. [PubMed:9851981] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ 5.0 5.1 Kawaguchi, Y., Cooper, B., Gannon, M., Ray, M., MacDonald, R.J., & Wright, C.V. (2002).
    The role of the transcriptional regulator Ptf1a in converting intestinal to pancreatic progenitors. Nature genetics, 32(1), 128-34. [PubMed:12185368] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Sellick, G.S., Barker, K.T., Stolte-Dijkstra, I., Fleischmann, C., Coleman, R.J., Garrett, C., ..., & Houlston, R.S. (2004).
    Mutations in PTF1A cause pancreatic and cerebellar agenesis. Nature genetics, 36(12), 1301-5. [PubMed:15543146] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ 7.0 7.1 Sellick, G.S., Garrett, C., & Houlston, R.S. (2003).
    A novel gene for neonatal diabetes maps to chromosome 10p12.1-p13. Diabetes, 52(10), 2636-8. [PubMed:14514650] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ 8.0 8.1 Hoveyda, N., Shield, J.P., Garrett, C., Chong, W.K., Beardsall, K., Bentsi-Enchill, E., ..., & Thompson, M.H. (1999).
    Neonatal diabetes mellitus and cerebellar hypoplasia/agenesis: report of a new recessive syndrome. Journal of medical genetics, 36(9), 700-4. [PubMed:10507728] [PMC] [WorldCat]
  9. ↑ Masui, T., Swift, G.H., Hale, M.A., Meredith, D.M., Johnson, J.E., & Macdonald, R.J. (2008).
    Transcriptional autoregulation controls pancreatic Ptf1a expression during development and adulthood. Molecular and cellular biology, 28(17), 5458-68. [PubMed:18606784] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Pan, F.C., Bankaitis, E.D., Boyer, D., Xu, X., Van de Casteele, M., Magnuson, M.A., ..., & Wright, C.V. (2013).
    Spatiotemporal patterns of multipotentiality in Ptf1a-expressing cells during pancreas organogenesis and injury-induced facultative restoration. Development (Cambridge, England), 140(4), 751-64. [PubMed:23325761] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Burlison, J.S., Long, Q., Fujitani, Y., Wright, C.V., & Magnuson, M.A. (2008).
    Pdx-1 and Ptf1a concurrently determine fate specification of pancreatic multipotent progenitor cells. Developmental biology, 316(1), 74-86. [PubMed:18294628] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ 12.0 12.1 Al-Shammari, M., Al-Husain, M., Al-Kharfy, T., & Alkuraya, F.S. (2011).
    A novel PTF1A mutation in a patient with severe pancreatic and cerebellar involvement. Clinical genetics, 80(2), 196-8. [PubMed:21749365] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Adell, T., Gómez-Cuadrado, A., Skoudy, A., Pettengill, O.S., Longnecker, D.S., & Real, F.X. (2000).
    Role of the basic helix-loop-helix transcription factor p48 in the differentiation phenotype of exocrine pancreas cancer cells. Cell growth & differentiation : the molecular biology journal of the American Association for Cancer Research, 11(3), 137-47. [PubMed:10768861] [WorldCat]
  14. ↑ 14.0 14.1 14.2 Masui, T., Long, Q., Beres, T.M., Magnuson, M.A., & MacDonald, R.J. (2007).
    Early pancreatic development requires the vertebrate Suppressor of Hairless (RBPJ) in the PTF1 bHLH complex. Genes & development, 21(20), 2629-43. [PubMed:17938243] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Magnuson, M.A., & Osipovich, A.B. (2013).
    Pancreas-specific Cre driver lines and considerations for their prudent use. Cell metabolism, 18(1), 9-20. [PubMed:23823474] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Fujitani, Y. (2017).
    Transcriptional regulation of pancreas development and β-cell function [Review]. Endocrine journal, 64(5), 477-486. [PubMed:28420858] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Veite-Schmahl, M.J., Joesten, W.C., & Kennedy, M.A. (2017).
    HMGA1 expression levels are elevated in pancreatic intraepithelial neoplasia cells in the Ptf1a-Cre; LSL-KrasG12D transgenic mouse model of pancreatic cancer. British journal of cancer, 117(5), 639-647. [PubMed:28697176] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  18. ↑ Hingorani, S.R., Petricoin, E.F., Maitra, A., Rajapakse, V., King, C., Jacobetz, M.A., ..., & Tuveson, D.A. (2003).
    Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer cell, 4(6), 437-50. [PubMed:14706336] [WorldCat] [DOI]
  19. ↑ 19.0 19.1 19.2 Obata, J., Yano, M., Mimura, H., Goto, T., Nakayama, R., Mibu, Y., ..., & Kawaichi, M. (2001).
    p48 subunit of mouse PTF1 binds to RBP-Jkappa/CBF-1, the intracellular mediator of Notch signalling, and is expressed in the neural tube of early stage embryos. Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 6(4), 345-60. [PubMed:11318877] [WorldCat] [DOI]
  20. ↑ 20.0 20.1 20.2 20.3 Hoshino, M., Nakamura, S., Mori, K., Kawauchi, T., Terao, M., Nishimura, Y.V., ..., & Nabeshima, Y. (2005).
    Ptf1a, a bHLH transcriptional gene, defines GABAergic neuronal fates in cerebellum. Neuron, 47(2), 201-13. [PubMed:16039563] [WorldCat] [DOI]
  21. ↑ Hoshino, M. (2006).
    Molecular machinery governing GABAergic neuron specification in the cerebellum. Cerebellum (London, England), 5(3), 193-8. [PubMed:16997750] [WorldCat] [DOI]
  22. ↑ Wullimann, M.F., Mueller, T., Distel, M., Babaryka, A., Grothe, B., & Köster, R.W. (2011).
    The long adventurous journey of rhombic lip cells in jawed vertebrates: a comparative developmental analysis. Frontiers in neuroanatomy, 5, 27. [PubMed:21559349] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  23. ↑ 23.0 23.1 Yamada, M., Seto, Y., Taya, S., Owa, T., Inoue, Y.U., Inoue, T., ..., & Hoshino, M. (2014).
    Specification of spatial identities of cerebellar neuron progenitors by ptf1a and atoh1 for proper production of GABAergic and glutamatergic neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 34(14), 4786-800. [PubMed:24695699] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  24. ↑ Seto, Y., Nakatani, T., Masuyama, N., Taya, S., Kumai, M., Minaki, Y., ..., & Hoshino, M. (2014).
    Temporal identity transition from Purkinje cell progenitors to GABAergic interneuron progenitors in the cerebellum. Nature communications, 5, 3337. [PubMed:24535035] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  25. ↑ 25.0 25.1 Pascual, M., Abasolo, I., Mingorance-Le Meur, A., Martínez, A., Del Rio, J.A., Wright, C.V., ..., & Soriano, E. (2007).
    Cerebellar GABAergic progenitors adopt an external granule cell-like phenotype in the absence of Ptf1a transcription factor expression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(12), 5193-8. [PubMed:17360405] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  26. ↑ Millen, K.J., & Gleeson, J.G. (2008).
    Cerebellar development and disease. Current opinion in neurobiology, 18(1), 12-9. [PubMed:18513948] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  27. ↑ Achim, K., Salminen, M., & Partanen, J. (2014).
    Mechanisms regulating GABAergic neuron development. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 71(8), 1395-415. [PubMed:24196748] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  28. ↑ Lowenstein, E.D., Cui, K., & Hernandez-Miranda, L.R. (2023).
    Regulation of early cerebellar development. The FEBS journal, 290(11), 2786-2804. [PubMed:35262281] [WorldCat] [DOI]
  29. ↑ 29.0 29.1 29.2 Glasgow, S.M., Henke, R.M., Macdonald, R.J., Wright, C.V., & Johnson, J.E. (2005).
    Ptf1a determines GABAergic over glutamatergic neuronal cell fate in the spinal cord dorsal horn. Development (Cambridge, England), 132(24), 5461-9. [PubMed:16291784] [WorldCat] [DOI]
  30. ↑ 30.0 30.1 Hori, K., & Hoshino, M. (2012).
    GABAergic neuron specification in the spinal cord, the cerebellum, and the cochlear nucleus. Neural plasticity, 2012, 921732. [PubMed:22830054] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  31. ↑ 31.0 31.1 31.2 Fujitani, Y., Fujitani, S., Luo, H., Qiu, F., Burlison, J., Long, Q., ..., & Wright, C.V. (2006).
    Ptf1a determines horizontal and amacrine cell fates during mouse retinal development. Development (Cambridge, England), 133(22), 4439-50. [PubMed:17075007] [WorldCat] [DOI]
  32. ↑ 32.0 32.1 Nakhai, H., Sel, S., Favor, J., Mendoza-Torres, L., Paulsen, F., Duncker, G.I., & Schmid, R.M. (2007).
    Ptf1a is essential for the differentiation of GABAergic and glycinergic amacrine cells and horizontal cells in the mouse retina. Development (Cambridge, England), 134(6), 1151-60. [PubMed:17301087] [WorldCat] [DOI]
  33. ↑ 33.0 33.1 Dullin, J.P., Locker, M., Robach, M., Henningfeld, K.A., Parain, K., Afelik, S., ..., & Perron, M. (2007).
    Ptf1a triggers GABAergic neuronal cell fates in the retina. BMC developmental biology, 7, 110. [PubMed:17910758] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  34. ↑ 34.0 34.1 34.2 Fujiyama, T., Yamada, M., Terao, M., Terashima, T., Hioki, H., Inoue, Y.U., ..., & Hoshino, M. (2009).
    Inhibitory and excitatory subtypes of cochlear nucleus neurons are defined by distinct bHLH transcription factors, Ptf1a and Atoh1. Development (Cambridge, England), 136(12), 2049-58. [PubMed:19439493] [WorldCat] [DOI]
  35. ↑ 35.0 35.1 35.2 Yamada, M., Terao, M., Terashima, T., Fujiyama, T., Kawaguchi, Y., Nabeshima, Y., & Hoshino, M. (2007).
    Origin of climbing fiber neurons and their developmental dependence on Ptf1a. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 27(41), 10924-34. [PubMed:17928434] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  36. ↑ Aldinger, K.A., & Elsen, G.E. (2008).
    Ptf1a is a molecular determinant for both glutamatergic and GABAergic neurons in the hindbrain. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 28(2), 338-9. [PubMed:18184775] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  37. ↑ 37.0 37.1 37.2 Fujiyama, T., Miyashita, S., Tsuneoka, Y., Kanemaru, K., Kakizaki, M., Kanno, S., ..., & Hoshino, M. (2018).
    Forebrain Ptf1a Is Required for Sexual Differentiation of the Brain. Cell reports, 24(1), 79-94. [PubMed:29972793] [WorldCat] [DOI]
  38. ↑ Horie, T., Horie, R., Chen, K., Cao, C., Nakagawa, M., Kusakabe, T.G., ..., & Levine, M. (2018).
    Regulatory cocktail for dopaminergic neurons in a protovertebrate identified by whole-embryo single-cell transcriptomics. Genes & development, 32(19-20), 1297-1302. [PubMed:30228204] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  39. ↑ Russ, J.B., Borromeo, M.D., Kollipara, R.K., Bommareddy, P.K., Johnson, J.E., & Kaltschmidt, J.A. (2015).
    Misexpression of ptf1a in cortical pyramidal cells in vivo promotes an inhibitory peptidergic identity. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 35(15), 6028-37. [PubMed:25878276] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  40. ↑ 40.0 40.1 Duque, M., Amorim, J.P., & Bessa, J. (2022).
    Ptf1a function and transcriptional cis-regulation, a cornerstone in vertebrate pancreas development. The FEBS journal, 289(17), 5121-5136. [PubMed:34125483] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  41. ↑ 41.0 41.1 Beres, T.M., Masui, T., Swift, G.H., Shi, L., Henke, R.M., & MacDonald, R.J. (2006).
    PTF1 is an organ-specific and Notch-independent basic helix-loop-helix complex containing the mammalian Suppressor of Hairless (RBP-J) or its paralogue, RBP-L. Molecular and cellular biology, 26(1), 117-30. [PubMed:16354684] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  42. ↑ Ito, R., Kimura, A., Hirose, Y., Hatano, Y., Mima, A., Mae, S.I., ..., & Osafune, K. (2023).
    Elucidation of HHEX in pancreatic endoderm differentiation using a human iPSC differentiation model. Scientific reports, 13(1), 8659. [PubMed:37248264] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  43. ↑ Ben-Arie, N., Bellen, H.J., Armstrong, D.L., McCall, A.E., Gordadze, P.R., Guo, Q., ..., & Zoghbi, H.Y. (1997).
    Math1 is essential for genesis of cerebellar granule neurons. Nature, 390(6656), 169-72. [PubMed:9367153] [WorldCat] [DOI]
  44. ↑ Machold, R., & Fishell, G. (2005).
    Math1 is expressed in temporally discrete pools of cerebellar rhombic-lip neural progenitors. Neuron, 48(1), 17-24. [PubMed:16202705] [WorldCat] [DOI]
  45. ↑ Wang, V.Y., Rose, M.F., & Zoghbi, H.Y. (2005).
    Math1 expression redefines the rhombic lip derivatives and reveals novel lineages within the brainstem and cerebellum. Neuron, 48(1), 31-43. [PubMed:16202707] [WorldCat] [DOI]
  46. ↑ Mona, B., Avila, J.M., Meredith, D.M., Kollipara, R.K., & Johnson, J.E. (2016).
    Regulating the dorsal neural tube expression of Ptf1a through a distal 3' enhancer. Developmental biology, 418(1), 216-225. [PubMed:27350561] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  47. ↑ Meredith, D.M., Masui, T., Swift, G.H., MacDonald, R.J., & Johnson, J.E. (2009).
    Multiple transcriptional mechanisms control Ptf1a levels during neural development including autoregulation by the PTF1-J complex. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 29(36), 11139-48. [PubMed:19741120] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  48. ↑ Liu, H., Kim, S.Y., Fu, Y., Wu, X., Ng, L., Swaroop, A., & Forrest, D. (2013).
    An isoform of retinoid-related orphan receptor β directs differentiation of retinal amacrine and horizontal interneurons. Nature communications, 4, 1813. [PubMed:23652001] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  49. ↑ Masui, T., Swift, G.H., Deering, T., Shen, C., Coats, W.S., Long, Q., ..., & MacDonald, R.J. (2010).
    Replacement of Rbpj with Rbpjl in the PTF1 complex controls the final maturation of pancreatic acinar cells. Gastroenterology, 139(1), 270-80. [PubMed:20398665] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  50. ↑ 50.0 50.1 Hori, K., Cholewa-Waclaw, J., Nakada, Y., Glasgow, S.M., Masui, T., Henke, R.M., ..., & Johnson, J.E. (2008).
    A nonclassical bHLH Rbpj transcription factor complex is required for specification of GABAergic neurons independent of Notch signaling. Genes & development, 22(2), 166-78. [PubMed:18198335] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  51. ↑ 51.0 51.1 Lelièvre, E.C., Lek, M., Boije, H., Houille-Vernes, L., Brajeul, V., Slembrouck, A., ..., & Guillonneau, X. (2011).
    Ptf1a/Rbpj complex inhibits ganglion cell fate and drives the specification of all horizontal cell subtypes in the chick retina. Developmental biology, 358(2), 296-308. [PubMed:21839069] [WorldCat] [DOI]
  52. ↑ Hanotel, J., Bessodes, N., Thélie, A., Hedderich, M., Parain, K., Van Driessche, B., ..., & Bellefroid, E.J. (2014).
    The Prdm13 histone methyltransferase encoding gene is a Ptf1a-Rbpj downstream target that suppresses glutamatergic and promotes GABAergic neuronal fate in the dorsal neural tube. Developmental biology, 386(2), 340-57. [PubMed:24370451] [WorldCat] [DOI]
  53. ↑ Whittaker, D.E., Oleari, R., Gregory, L.C., Le Quesne-Stabej, P., Williams, H.J., GOSgene, ..., & Dattani, M.T. (2021).
    A recessive PRDM13 mutation results in congenital hypogonadotropic hypogonadism and cerebellar hypoplasia. The Journal of clinical investigation, 131(24). [PubMed:34730112] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  54. ↑ 54.0 54.1 Chang, J.C., Meredith, D.M., Mayer, P.R., Borromeo, M.D., Lai, H.C., Ou, Y.H., & Johnson, J.E. (2013).
    Prdm13 mediates the balance of inhibitory and excitatory neurons in somatosensory circuits. Developmental cell, 25(2), 182-95. [PubMed:23639443] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  55. ↑ Watanabe, S., Sanuki, R., Sugita, Y., Imai, W., Yamazaki, R., Kozuka, T., ..., & Furukawa, T. (2015).
    Prdm13 regulates subtype specification of retinal amacrine interneurons and modulates visual sensitivity. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 35(20), 8004-20. [PubMed:25995483] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  56. ↑ Jin, K., Jiang, H., Xiao, D., Zou, M., Zhu, J., & Xiang, M. (2015).
    Tfap2a and 2b act downstream of Ptf1a to promote amacrine cell differentiation during retinogenesis. Molecular brain, 8, 28. [PubMed:25966682] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  57. ↑ Nishida, K., Hoshino, M., Kawaguchi, Y., & Murakami, F. (2010).
    Ptf1a directly controls expression of immunoglobulin superfamily molecules Nephrin and Neph3 in the developing central nervous system. The Journal of biological chemistry, 285(1), 373-80. [PubMed:19887377] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  58. ↑ Henke, R.M., Savage, T.K., Meredith, D.M., Glasgow, S.M., Hori, K., Dumas, J., ..., & Johnson, J.E. (2009).
    Neurog2 is a direct downstream target of the Ptf1a-Rbpj transcription complex in dorsal spinal cord. Development (Cambridge, England), 136(17), 2945-54. [PubMed:19641016] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  59. ↑ Wiebe, P.O., Kormish, J.D., Roper, V.T., Fujitani, Y., Alston, N.I., Zaret, K.S., ..., & Gannon, M. (2007).
    Ptf1a binds to and activates area III, a highly conserved region of the Pdx1 promoter that mediates early pancreas-wide Pdx1 expression. Molecular and cellular biology, 27(11), 4093-104. [PubMed:17403901] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  60. ↑ Meredith, D.M., Borromeo, M.D., Deering, T.G., Casey, B.H., Savage, T.K., Mayer, P.R., ..., & Johnson, J.E. (2013).
    Program specificity for Ptf1a in pancreas versus neural tube development correlates with distinct collaborating cofactors and chromatin accessibility. Molecular and cellular biology, 33(16), 3166-79. [PubMed:23754747] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  61. ↑ Hanoun, N., Fritsch, S., Gayet, O., Gigoux, V., Cordelier, P., Dusetti, N., ..., & Dufresne, M. (2014).
    The E3 ubiquitin ligase thyroid hormone receptor-interacting protein 12 targets pancreas transcription factor 1a for proteasomal degradation. The Journal of biological chemistry, 289(51), 35593-604. [PubMed:25355311] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  62. ↑ Rodolosse, A., Campos, M.L., Rooman, I., Lichtenstein, M., & Real, F.X. (2009).
    p/CAF modulates the activity of the transcription factor p48/Ptf1a involved in pancreatic acinar differentiation. The Biochemical journal, 418(2), 463-73. [PubMed:18834332] [WorldCat] [DOI]
  63. ↑ Jin, K., & Xiang, M. (2019).
    Transcription factor Ptf1a in development, diseases and reprogramming. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 76(5), 921-940. [PubMed:30470852] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  64. ↑ Millen, K.J., Steshina, E.Y., Iskusnykh, I.Y., & Chizhikov, V.V. (2014).
    Transformation of the cerebellum into more ventral brainstem fates causes cerebellar agenesis in the absence of Ptf1a function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111(17), E1777-86. [PubMed:24733890] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  65. ↑ Huang, M., Huang, T., Xiang, Y., Xie, Z., Chen, Y., Yan, R., ..., & Cheng, L. (2008).
    Ptf1a, Lbx1 and Pax2 coordinate glycinergic and peptidergic transmitter phenotypes in dorsal spinal inhibitory neurons. Developmental biology, 322(2), 394-405. [PubMed:18634777] [WorldCat] [DOI]
  66. ↑ Bikoff, J.B., Gabitto, M.I., Rivard, A.F., Drobac, E., Machado, T.A., Miri, A., ..., & Jessell, T.M. (2016).
    Spinal Inhibitory Interneuron Diversity Delineates Variant Motor Microcircuits. Cell, 165(1), 207-219. [PubMed:26949184] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  67. ↑ Zhang, J., Weinrich, J.A.P., Russ, J.B., Comer, J.D., Bommareddy, P.K., DiCasoli, R.J., ..., & Kaltschmidt, J.A. (2017).
    A Role for Dystonia-Associated Genes in Spinal GABAergic Interneuron Circuitry. Cell reports, 21(3), 666-678. [PubMed:29045835] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  68. ↑ Escalante, A., & Klein, R. (2020).
    Spinal Inhibitory Ptf1a-Derived Neurons Prevent Self-Generated Itch. Cell reports, 33(8), 108422. [PubMed:33238109] [WorldCat] [DOI]
  69. ↑ Jusuf, P.R., & Harris, W.A. (2009).
    Ptf1a is expressed transiently in all types of amacrine cells in the embryonic zebrafish retina. Neural development, 4, 34. [PubMed:19732413] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  70. ↑ Jusuf, P.R., Almeida, A.D., Randlett, O., Joubin, K., Poggi, L., & Harris, W.A. (2011).
    Origin and determination of inhibitory cell lineages in the vertebrate retina. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 31(7), 2549-62. [PubMed:21325522] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  71. ↑ Mazurier, N., Parain, K., Parlier, D., Pretto, S., Hamdache, J., Vernier, P., ..., & Perron, M. (2014).
    Ascl1 as a novel player in the Ptf1a transcriptional network for GABAergic cell specification in the retina. PloS one, 9(3), e92113. [PubMed:24643195] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  72. ↑ Bessodes, N., Parain, K., Bronchain, O., Bellefroid, E.J., & Perron, M. (2017).
    Prdm13 forms a feedback loop with Ptf1a and is required for glycinergic amacrine cell genesis in the Xenopus Retina. Neural development, 12(1), 16. [PubMed:28863786] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  73. ↑ Razy-Krajka, F., Brown, E.R., Horie, T., Callebert, J., Sasakura, Y., Joly, J.S., ..., & Vernier, P. (2012).
    Monoaminergic modulation of photoreception in ascidian: evidence for a proto-hypothalamo-retinal territory. BMC biology, 10, 45. [PubMed:22642675] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  74. ↑ Maricich, S.M., Xia, A., Mathes, E.L., Wang, V.Y., Oghalai, J.S., Fritzsch, B., & Zoghbi, H.Y. (2009).
    Atoh1-lineal neurons are required for hearing and for the survival of neurons in the spiral ganglion and brainstem accessory auditory nuclei. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 29(36), 11123-33. [PubMed:19741118] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  75. ↑ Bae, Y.K., Kani, S., Shimizu, T., Tanabe, K., Nojima, H., Kimura, Y., ..., & Hibi, M. (2009).
    Anatomy of zebrafish cerebellum and screen for mutations affecting its development. Developmental biology, 330(2), 406-26. [PubMed:19371731] [WorldCat] [DOI]
  76. ↑ Elliott, K.L., Iskusnykh, I.Y., Chizhikov, V.V., & Fritzsch, B. (2023).
    Ptf1a expression is necessary for correct targeting of spiral ganglion neurons within the cochlear nuclei. Neuroscience letters, 806, 137244. [PubMed:37055006] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  77. ↑ Iskusnykh, I.Y., Steshina, E.Y., & Chizhikov, V.V. (2016).
    Loss of Ptf1a Leads to a Widespread Cell-Fate Misspecification in the Brainstem, Affecting the Development of Somatosensory and Viscerosensory Nuclei. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 36(9), 2691-710. [PubMed:26937009] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  78. ↑ Kohl, A., Hadas, Y., Klar, A., & Sela-Donenfeld, D. (2012).
    Axonal patterns and targets of dA1 interneurons in the chick hindbrain. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 32(17), 5757-71. [PubMed:22539838] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  79. ↑ 79.0 79.1 Stanger, B.Z., & Hebrok, M. (2013).
    Control of cell identity in pancreas development and regeneration. Gastroenterology, 144(6), 1170-9. [PubMed:23622126] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  80. ↑ Fukuda, A., Kawaguchi, Y., Furuyama, K., Kodama, S., Horiguchi, M., Kuhara, T., ..., & Uemoto, S. (2008).
    Reduction of Ptf1a gene dosage causes pancreatic hypoplasia and diabetes in mice. Diabetes, 57(9), 2421-31. [PubMed:18591390] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  81. ↑ Sakikubo, M., Furuyama, K., Horiguchi, M., Hosokawa, S., Aoyama, Y., Tsuboi, K., ..., & Kawaguchi, Y. (2018).
    Ptf1a inactivation in adult pancreatic acinar cells causes apoptosis through activation of the endoplasmic reticulum stress pathway. Scientific reports, 8(1), 15812. [PubMed:30361559] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  82. ↑ Pan, F.C., & Wright, C. (2011).
    Pancreas organogenesis: from bud to plexus to gland. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists, 240(3), 530-65. [PubMed:21337462] [WorldCat] [DOI]
  83. ↑ 83.0 83.1 Schaffer, A.E., Freude, K.K., Nelson, S.B., & Sander, M. (2010).
    Nkx6 transcription factors and Ptf1a function as antagonistic lineage determinants in multipotent pancreatic progenitors. Developmental cell, 18(6), 1022-9. [PubMed:20627083] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  84. ↑ Ahnfelt-Rønne, J., Jørgensen, M.C., Klinck, R., Jensen, J.N., Füchtbauer, E.M., Deering, T., ..., & Serup, P. (2012).
    Ptf1a-mediated control of Dll1 reveals an alternative to the lateral inhibition mechanism. Development (Cambridge, England), 139(1), 33-45. [PubMed:22096075] [PMC] [WorldCat] [DOI]
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