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英語名 monoaminergic systems | |||
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| | [[モノアミン]]とは[[ドーパミン]]、[[ノルアドレナリン]]、[[アドレナリン]]、[[セロトニン]]、[[ヒスタミン]]などの[[神経伝達物質]]の総称である。いずれの神経伝達物質も一つのアミノ基が２つの炭素鎖により[[wikipedia:ja:芳香環|芳香環]]につながる化学構造を有する。[[wikipedia:ja:霊長類|霊長類]]、[[wikipedia:ja:齧歯類|齧歯類]]ではモノアミン含有神経細胞の細胞体は[[脳幹]]部にあり、ほぼ脳全体に[[神経軸索]]を投射するため、モノアミン神経系（モノアミン系）は広汎投射神経系としての特徴を有する。モノアミンのうち、精神疾患と特に密接な関連があるノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンについて以下に解説する。（アドレナリン系については[[アドレナリン]]の項目、ヒスタミン系については、[[モノアミン]]の項目を参照。） | ||
==モノアミンとは== | |||
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| | 神経科学において、モノアミンとは、主に[[セロトニン]]（[[wikipedia:ja:インドール|インドール]]アミンの一種）、および[[ドーパミン]]、[[ノルアドレナリン]]、[[アドレナリン]]（この3つは[[カテコールアミン]]の一種）を主に指す。また、[[ヒスタミン]]もモノアミン神経伝達物質の一種である。これらは神経系において、[[神経伝達物質]]または[[神経修飾物質]]（neuromodulator）として働く。各物質についてはそれぞれの項を参照のこと。ここでは主要な共通する特徴、および補足事項を記す。 | ||
=== 構造 === | |||
[[Image:4MA fig1.jpg|thumb|200px|'''図．モノアミン神経伝達物質''']] | |||
アミノ基 を一つ持つ(図)。セロトニンはインドール基をもつので、インドールアミンといえる。またドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンはカテコール基をもつので、カテコールアミンとも呼ばれる。 | |||
=== Neuromodulatorとしての機能 === | |||
モノアミン神経伝達物質は脳・神経機能を「修飾（modulate）」すると言われる。すなわち、例えば代表的な神経伝達物質である[[グルタミン酸]]は、[[イオンチャンネル]]型[[グルタミン酸受容体]]を介して速い神経興奮を引き起こし、また短期・長期の可塑性を示す（[[シナプス可塑性]]）。一方、モノアミン神経伝達物質は、神経細胞の興奮性やシナプス可塑性を様々な経路を介して調節し、脳機能に影響を与えると考えられている。 | |||
=== 精神疾患との関連 === | |||
| | モノアミンが脳の精神的活動に重要とされる根拠の一つは、[[精神疾患]]に用いられる薬物の多くがモノアミン神経伝達を標的にしていることである。例えば、代表的な精神疾患である[[統合失調症]]に用いられる薬の多くは、[[ドーパミンD2受容体]]に対する阻害効果を示す。うつ病に用いられる薬、SSRIは、[[セロトニン再取り込みの阻害剤]]である。しかしながら、これらの精神疾患の発症においてモノアミン系神経伝達の異常が原因であるかは必ずしも明らかではない<ref name="ref1">'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell'''<br> Principles of Neural Science, Fourth Edition<br>''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref><ref name="ref2">'''N R Carlson'''<br> Physiology of Behavior, Tenth Edition<br>''Pearson Education (Boston)'':2009</ref>。 | ||
| | == ノルアドレナリン== | ||
| | ノルエピネフリン (norepinephrine) とも呼ぶ、 | ||
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=== 神経解剖=== | |||
ノルアドレナリンを神経伝達物質とする神経（[[ノルアドレナリン神経]]）の細胞体は中枢神経系では主として[[橋中心灰白質]]内の[[青斑核]]にあり、そこから脳全体に投射する。 | |||
=== 合成・代謝=== | |||
ノルアドレナリンは[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]からドーパミンを経由して合成される。[[チロシン水酸化酵素]]が律速段階で、ノルアドレナリン合成はノルアドレナリン作動性神経のインパルス量に依存し、さらにシナプス前[[ノルアドレナリン受容体]]（[[自己受容体]]、[[α2アドレナリン受容体|α<sub>2</sub>アドレナリン受容体]]）刺激によって抑制される。ノルアドレナリンは[[モノアミン酸化酵素]](MAO)と[[カテコールO-メチル基転移酵素]](COMT)により主たる代謝産物である[[3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール]] (MHPG)まで代謝される。 | |||
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=== 放出の制御=== | |||
[[ストレス]]などのノルアドレナリン作動性神経のインパルス流量を増やす刺激により、[[シナプス小胞]]から[[シナプス間隙]]へのノルアドレナリン放出が促進され、細胞外ノルアドレナリン濃度は増加する。いったん放出されたノルアドレナリンはノルアドレナリン作動性神経の[[神経終末]]にある[[ノルアドレナリン・トランスポーター]]（以前はノルアドレナリン取り込み部位と呼ばれていた）というタンパク質により[[神経終末]]に再取り込みされ、シナプス間隙のノルアドレナリン濃度は調節されている。ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ほとんどの[[三環系抗うつ薬]]、[[四環系抗うつ薬]]、[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤]] (SNRI)のほか、2009年4月に[[注意欠陥/多動性障害]]ADHDの治療薬として承認された[[アトモキセチン]]）投与はほぼ全脳で細胞外ノルアドレナリン濃度を増加させる。自己受容体であるα<sub>2</sub>アドレナリン受容体遮断は細胞外ノルアドレナリン濃度を増加させる。 | |||
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| | === 受容体=== | ||
ノルアドレナリンとアドレナリンが作用する受容体は[[アドレナリン受容体]]と呼ばれる（なお、中枢神経系ではアドレナリン作動性神経はノルアドレナリン作動性神経に比べてはるかに数は少ない）。アドレナリン受容体のサブタイプは[[α1アドレナリン受容体|α<sub>1</sub>]]がA, B, Dの３種類、α<sub>2</sub>がA, B, Cの３種類、[[βアドレナリン受容体|β]]が1,2,3の３種類あり、計９種類ある。そのうち、脳に多いのはα<sub>1A</sub>、α<sub>1B</sub>、α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>、α<sub>2C</sub>、β<sub>1</sub>といわれている。[[抗うつ薬]]服用によって増えた細胞外ノルアドレナリンがどの受容体サブタイプを介して抗うつ効果を惹起しているのかについてはまだわかっていない。 | |||
== ドーパミン == | |||
=== 神経解剖 === | |||
[[ドーパミン神経]]の長い投射系は大きく３つに分けることができる。起始核はいずれも脳幹部にあり、[[黒質]](A9)から[[線条体]]（[[尾状核]]、[[被殻]]）に投射する[[黒質線条体系]]ドーパミン投射、[[腹側被蓋]]ドーパミン細胞(腹側被蓋野A10)から[[辺縁系]][[皮質]]（[[前頭前野]]、[[帯状回]]、[[嗅内領野]]）に投射する[[中脳皮質系]]ドーパミン投射、[[腹側被蓋]]ドーパミン細胞([[赤核後野]]A8, [[腹側被蓋野]]A10)からそれ以外の辺縁系（[[側坐核]]、[[中隔野]]、[[嗅結節]]、[[扁桃体]]、[[梨状葉皮質]]）に投射する[[中脳辺縁系]]ドーパミン投射がある。黒質線条体系は[[運動系]]に、中脳皮質系は[[作業記憶]]などの[[認知機能]]に、中脳辺縁系は報酬系などに関連しているといわれている。 | |||
=== 合成・代謝 === | |||
ドーパミンの前駆物質であるチロシンは[[wikipedia:ja:必須アミノ酸|必須アミノ酸]]ではなく、食物からタンパク質として摂取される他、体内で必須アミノ酸である[[wikipedia:ja:フェニルアラニン|フェニルアラニン]]から変換される。チロシン水酸化酵素がドーパミン合成の律速段階である。ドーパミン合成はドーパミン作動性神経のインパルス量に依存し、さらにシナプス前ドーパミン受容体（自己受容体、D2受容体）刺激によって抑制される。ドーパミンはモノアミン酸化酵素(MAO)とカテコール-O-メチル基転移酵素 (COMT)により主たる代謝産物である[[ホモバニリン酸]] (HVA)まで代謝される。 | |||
=== 放出の制御 === | |||
[[ストレス]]、[[運動]]などのドーパミン作動性神経のインパルス流量を増やす刺激により、シナプス小胞からシナプス間隙へのドーパミン放出が促進され、細胞外ドーパミン濃度は増加する。ストレスでは中脳皮質ドーパミン系が特に活発化し、運動では黒質線条体ドーパミン系が特に活発化する。いったん放出されたドーパミンは側坐核や線条体では主としてドーパミン作動性神経の神経終末にある[[ドーパミン・トランスポーター]]（以前はドーパミン取り込み部位と呼ばれていた）というタンパク質により神経終末に再取り込みされ、シナプス間隙のドーパミン濃度は調節されている。[[ドーパミン再取り込み阻害薬]]（抗うつ薬の[[ブプロピオン]]、[[ナルコレプシー]]の治療薬である[[メチルフェニデート]]、試薬の[[GBR12909]]、[[麻薬]]の[[コカイン]]、[[メタンフェタミン]]などがドーパミン再取り込み阻害作用を有する）やドーパミン放出促進薬（メタンフェタミン、メチルフェニデート）は前述した３つのドーパミン投射系（黒質線条体、中脳皮質、中脳辺縁系）で細胞外ドーパミン濃度を増加させる。特にメタンフェタミンによるドーパミン増加作用はブプロピオンに比べると顕著であり、ブプロピオンによる増加が２〜３倍程度なのに対して、メタンフェタミンによる増加は１０〜２０倍までになる。また、[[選択的セロトニン再取り込み阻害剤]] (SSRI)である[[セルトラリン]]も弱いながらドーパミン再取り込み阻害作用を有する。 | |||
三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、SNRIなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬の投与は、黒質線条体系と中脳辺縁系の神経終末領域の細胞外ドーパミン濃度には影響しないが、中脳皮質系（前頭前野など）の細胞外ドーパミン濃度を増加させることが1990年代に発見された。これらの抗うつ薬はドーパミン再取り込み阻害作用を有さないのに、ドーパミン再取り込み阻害薬のように前頭前野で細胞外ドーパミン濃度を増やすことは興味深く、それまで抗うつ薬の作用機序から見逃されていた点であった。 | |||
その作用機序としては以下の２つの機序が考えられる。 | |||
#ノルアドレナリン作動性神経からノルアドレナリンがシナプス間隙に放出されるときに、[[wikipedia:ja:前駆物質|前駆物質]]であるドーパミンも一緒に放出される、 | |||
#ノルアドレナリン作動性神経とドーパミン作動性神経（側坐核、線条体以外では前頭前野に投射している）から放出されるドーパミンはドーパミン・トランスポーターのみならず、ノルアドレナリン・トランスポーターからも神経細胞内に再取り込みされるため、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬投与によりドーパミンのノルアドレナリン・トランスポーターへの取り込みが阻害される。 | |||
以上の２つの機序に加えて、前頭前野ではドーパミン作動性神経に比べて、ノルアドレナリン作動性神経の神経終末が比較的多いという解剖学的特徴が寄与して、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬投与により前頭前野細胞外ドーパミン濃度が増加すると考えられる。一方、線条体や側坐核では、ドーパミン作動性神経の神経終末のほうがノルアドレナリン作動性神経の神経終末よりも圧倒的に多く、細胞外のドーパミンはほとんどドーパミン作動性神経終末にあるドーパミン・トランスポーターにより取り込まれる。 | |||
多くの抗精神病薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬が有する[[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>2C</sub>受容体]]遮断作用は３つのドーパミン投射系（黒質線条体、中脳皮質、中脳辺縁系）で細胞外ドーパミン濃度を増加させる。したがって、5-HT<sub>2C</sub>受容体はドーパミン作動性神経に対して、おそらく[[細胞体]]レベルで緊張性の抑制作用を有すると考えられる。 | |||
=== 受容体 === | |||
ドーパミンが作用する受容体は[[ドーパミン受容体]]と呼ばれ、D<sub>1、</sub>D<sub>2</sub>、D<sub>3</sub>、D<sub>4</sub>、D<sub>5</sub>の５種類の受容体サブタイプがある。 | |||
== セロトニン == | |||
=== 神経解剖 === | |||
[[セロトニン神経]]の細胞体は[[橋]]や[[脳幹]]にある[[縫線核群]](B1〜B9)から[[大脳]]・[[小脳]]・[[脊髄]]全体に[[軸索]]を投射している。大脳皮質、扁桃体には[[背側縫線核]]から、[[海馬]]には[[正中縫線核]]から投射があり、それぞれの起始核は異なる。 | |||
=== 合成・代謝 === | |||
セロトニンは必須アミノ酸である[[wikipedia:ja:トリプトファン|トリプトファン]]から合成される。セロトニン合成の律速段階である[[トリプトファン水酸化酵素]]は基質によって飽和されていないため、トリプトファンの取り込み、血中の遊離トリプトファン濃度がセロトニン合成に影響を与える。トリプトファンの脳内への取り込みは能動的取り込み機構を介しているが、[[wikipedia:ja:芳香族アミノ酸|芳香族アミノ酸]]や[[wikipedia:ja:分枝鎖アミノ酸|分枝鎖アミノ酸]]によって阻害される。トリプトファンの過剰摂取はセロトニン合成を増加させる。また、トリプトファンは血中では蛋白に結合しており、トリプトファンの蛋白結合を阻害する薬物（例えば[[バルプロ酸]]）の投与により血中の遊離トリプトファン濃度は上昇するため、脳内セロトニン濃度は上昇する。セロトニンはMAO-Aによって5-HIAAに代謝されるが、MAO-Bによる代謝はうけない。興味深いことに、セロトニン作動性神経内に、MAO-Bは存在するが、MAO-Aは存在しない。したがって、セロトニンの代謝はセロトニン作動性神経内ではなく、それ以外の細胞で行われると考えられる。 | |||
=== 放出の制御 === | |||
ドーパミンやノルアドレナリンと同様に、ストレスによりセロトニン作動性神経のインパルス流量は増え、シナプス間隙へのセロトニン放出が促進され、細胞外セロトニン濃度は増加する。放出されたセロトニンはセロトニン作動性神経の神経終末にある[[セロトニン・トランスポーター]]（以前はセロトニン取り込み部位と呼ばれていた）というタンパク質により神経終末に再取り込みされ、シナプス間隙のセロトニン濃度は調節されている。[[セロトニン再取り込み阻害薬]]（３級アミンの三環系抗うつ薬と[[SSRI]]）投与はほぼ全脳で細胞外セロトニン濃度を増加させる。 | |||
セロトニン作動性神経の自己受容体は３種類あり、細胞体に[[セロトニン#5-HT1.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>1A</sub>]]受容体が、神経終末に5-HT<sub>1B</sub>受容体と5-HT<sub>1D</sub>受容体が存在する。これらの自己受容体はいずれもセロトニン作動性神経の発火とセロトニン放出を抑制する。5-HT<sub>1B</sub>受容体と5-HT<sub>1D</sub>受容体は相同性が高く、片方のアゴニストあるいはアンタゴニストは他方の受容体にも親和性を有することが多い。SSRIとの併用では、5-HT<sub>1B</sub>受容体アンタゴニストも5-HT<sub>1A</sub>受容体アンタゴニストも細胞外セロトニン濃度をさらに増加させ、両アンタゴニストの併用はより効果的であるという報告もある。動物実験ではSSRI急性投与による細胞外セロトニン濃度の増加は２〜３倍であり、反復投与によって低用量の効果は増強するが、高用量のSSRIによる細胞外セロトニン濃度増加の程度は反復投与によって増強しない。しかし、セロトニンの自己受容体アンタゴニスト（特に5-HT<sub>1A</sub>受容体アンタゴニスト）をSSRIと併用するとSSRIの細胞外セロトニン濃度に対する効果がさらに大きくなる。 | |||
5-HT<sub>1A</sub>受容体の自己受容体を介したネガティブ・フィードバックのみならず、セロトニン作動性神経が投射する神経細胞にある5-HT<sub>1A</sub>受容体を介したlong-loopネガティブ・フィードバックによってもセロトニン作動性神経は調節されている。 | |||
細胞外セロトニン濃度は異種受容体であるα<sub>2</sub>アドレナリン受容体による制御もうけており、α<sub>2</sub>アドレナリン受容体遮断薬のSSRIとの併用はセロトニン再取り込み阻害作用による細胞外セロトニン濃度増加作用を増強する。 | |||
=== 受容体 === | |||
[[セロトニン#.E3.82.BB.E3.83.AD.E3.83.88.E3.83.8B.E3.83.B3.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|セロトニン受容体]]サブタイプはドーパミン、アドレナリン受容体と比べてより多彩であり、1A、1B、1D、１E、1F、2A、2B、2C、3、4、5A、5B、6、7の14種類ある。 | |||
== ヒスタミン == | |||
ヒスタミンは中枢神経系において神経伝達物質として働く<ref name="ref7"><pubmed> 11793338</pubmed></ref><ref name="ref8"><pubmed> 18626069</pubmed></ref>。脳におけるヒスタミンの作用は、[[覚醒]]の維持を助けるものであると考えられている。また、[[抗アレルギー薬]]のもつ眠気の副作用は中枢神経系での作用であると考えられている。 | |||
=== 神経解剖 === | |||
ヒスタミン作動性神経細胞は、[[視床下部]]の[[tuberomammillary nucleus]]に存在する。投射は脳の広範囲に及ぶ。 | |||
=== 受容体 === | |||
[[ヒスタミン受容体]]はH1からH4型が存在し、そのうちH1、H2、H3が脳で発現している。 | |||
== 参考文献 == | |||
<references /> | |||
'''井上 猛、中川 伸、小山 司''' (2009) <br>大うつ病性障害の薬理／抗うつ薬 ．樋口輝彦，小山 司，神庭重信編，<br>臨床精神薬理ハンドブック（第二版）<br>''医学書院''、pp158-178. | |||
'''Cooper JR, Bloom FE, Roth RH''' (2003)<br>The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 8th ed. <br>''Oxford University Press, New York.''<br>（邦訳 神経薬理学、樋口宗史監訳、メディカル・サイエンス・インターナショナル、東京、2005） | |||
（執筆者：井上猛 担当編集委員：加藤忠史） | |||
2012年11月29日 (木) 21:26時点における版
英語名 monoaminergic systems
モノアミンとはドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、セロトニン、ヒスタミンなどの神経伝達物質の総称である。いずれの神経伝達物質も一つのアミノ基が２つの炭素鎖により芳香環につながる化学構造を有する。霊長類、齧歯類ではモノアミン含有神経細胞の細胞体は脳幹部にあり、ほぼ脳全体に神経軸索を投射するため、モノアミン神経系（モノアミン系）は広汎投射神経系としての特徴を有する。モノアミンのうち、精神疾患と特に密接な関連があるノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンについて以下に解説する。（アドレナリン系についてはアドレナリンの項目、ヒスタミン系については、モノアミンの項目を参照。）
モノアミンとは
神経科学において、モノアミンとは、主にセロトニン（インドールアミンの一種）、およびドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン（この3つはカテコールアミンの一種）を主に指す。また、ヒスタミンもモノアミン神経伝達物質の一種である。これらは神経系において、神経伝達物質または神経修飾物質（neuromodulator）として働く。各物質についてはそれぞれの項を参照のこと。ここでは主要な共通する特徴、および補足事項を記す。
構造
アミノ基 を一つ持つ(図)。セロトニンはインドール基をもつので、インドールアミンといえる。またドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンはカテコール基をもつので、カテコールアミンとも呼ばれる。
Neuromodulatorとしての機能
モノアミン神経伝達物質は脳・神経機能を「修飾（modulate）」すると言われる。すなわち、例えば代表的な神経伝達物質であるグルタミン酸は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体を介して速い神経興奮を引き起こし、また短期・長期の可塑性を示す（シナプス可塑性）。一方、モノアミン神経伝達物質は、神経細胞の興奮性やシナプス可塑性を様々な経路を介して調節し、脳機能に影響を与えると考えられている。
精神疾患との関連
モノアミンが脳の精神的活動に重要とされる根拠の一つは、精神疾患に用いられる薬物の多くがモノアミン神経伝達を標的にしていることである。例えば、代表的な精神疾患である統合失調症に用いられる薬の多くは、ドーパミンD2受容体に対する阻害効果を示す。うつ病に用いられる薬、SSRIは、セロトニン再取り込みの阻害剤である。しかしながら、これらの精神疾患の発症においてモノアミン系神経伝達の異常が原因であるかは必ずしも明らかではない[1][2]。
ノルアドレナリン
ノルエピネフリン (norepinephrine) とも呼ぶ、
神経解剖
ノルアドレナリンを神経伝達物質とする神経（ノルアドレナリン神経）の細胞体は中枢神経系では主として橋中心灰白質内の青斑核にあり、そこから脳全体に投射する。
合成・代謝
ノルアドレナリンはチロシンからドーパミンを経由して合成される。チロシン水酸化酵素が律速段階で、ノルアドレナリン合成はノルアドレナリン作動性神経のインパルス量に依存し、さらにシナプス前ノルアドレナリン受容体（自己受容体、α2アドレナリン受容体）刺激によって抑制される。ノルアドレナリンはモノアミン酸化酵素(MAO)とカテコールO-メチル基転移酵素(COMT)により主たる代謝産物である3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール (MHPG)まで代謝される。
放出の制御
ストレスなどのノルアドレナリン作動性神経のインパルス流量を増やす刺激により、シナプス小胞からシナプス間隙へのノルアドレナリン放出が促進され、細胞外ノルアドレナリン濃度は増加する。いったん放出されたノルアドレナリンはノルアドレナリン作動性神経の神経終末にあるノルアドレナリン・トランスポーター（以前はノルアドレナリン取り込み部位と呼ばれていた）というタンパク質により神経終末に再取り込みされ、シナプス間隙のノルアドレナリン濃度は調節されている。ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ほとんどの三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 (SNRI)のほか、2009年4月に注意欠陥/多動性障害ADHDの治療薬として承認されたアトモキセチン）投与はほぼ全脳で細胞外ノルアドレナリン濃度を増加させる。自己受容体であるα2アドレナリン受容体遮断は細胞外ノルアドレナリン濃度を増加させる。
受容体
ノルアドレナリンとアドレナリンが作用する受容体はアドレナリン受容体と呼ばれる（なお、中枢神経系ではアドレナリン作動性神経はノルアドレナリン作動性神経に比べてはるかに数は少ない）。アドレナリン受容体のサブタイプはα1がA, B, Dの３種類、α2がA, B, Cの３種類、βが1,2,3の３種類あり、計９種類ある。そのうち、脳に多いのはα1A、α1B、α1D、α2A、α2C、β1といわれている。抗うつ薬服用によって増えた細胞外ノルアドレナリンがどの受容体サブタイプを介して抗うつ効果を惹起しているのかについてはまだわかっていない。
ドーパミン
神経解剖
ドーパミン神経の長い投射系は大きく３つに分けることができる。起始核はいずれも脳幹部にあり、黒質(A9)から線条体（尾状核、被殻）に投射する黒質線条体系ドーパミン投射、腹側被蓋ドーパミン細胞(腹側被蓋野A10)から辺縁系皮質（前頭前野、帯状回、嗅内領野）に投射する中脳皮質系ドーパミン投射、腹側被蓋ドーパミン細胞(赤核後野A8, 腹側被蓋野A10)からそれ以外の辺縁系（側坐核、中隔野、嗅結節、扁桃体、梨状葉皮質）に投射する中脳辺縁系ドーパミン投射がある。黒質線条体系は運動系に、中脳皮質系は作業記憶などの認知機能に、中脳辺縁系は報酬系などに関連しているといわれている。
合成・代謝
ドーパミンの前駆物質であるチロシンは必須アミノ酸ではなく、食物からタンパク質として摂取される他、体内で必須アミノ酸であるフェニルアラニンから変換される。チロシン水酸化酵素がドーパミン合成の律速段階である。ドーパミン合成はドーパミン作動性神経のインパルス量に依存し、さらにシナプス前ドーパミン受容体（自己受容体、D2受容体）刺激によって抑制される。ドーパミンはモノアミン酸化酵素(MAO)とカテコール-O-メチル基転移酵素 (COMT)により主たる代謝産物であるホモバニリン酸 (HVA)まで代謝される。
放出の制御
ストレス、運動などのドーパミン作動性神経のインパルス流量を増やす刺激により、シナプス小胞からシナプス間隙へのドーパミン放出が促進され、細胞外ドーパミン濃度は増加する。ストレスでは中脳皮質ドーパミン系が特に活発化し、運動では黒質線条体ドーパミン系が特に活発化する。いったん放出されたドーパミンは側坐核や線条体では主としてドーパミン作動性神経の神経終末にあるドーパミン・トランスポーター（以前はドーパミン取り込み部位と呼ばれていた）というタンパク質により神経終末に再取り込みされ、シナプス間隙のドーパミン濃度は調節されている。ドーパミン再取り込み阻害薬（抗うつ薬のブプロピオン、ナルコレプシーの治療薬であるメチルフェニデート、試薬のGBR12909、麻薬のコカイン、メタンフェタミンなどがドーパミン再取り込み阻害作用を有する）やドーパミン放出促進薬（メタンフェタミン、メチルフェニデート）は前述した３つのドーパミン投射系（黒質線条体、中脳皮質、中脳辺縁系）で細胞外ドーパミン濃度を増加させる。特にメタンフェタミンによるドーパミン増加作用はブプロピオンに比べると顕著であり、ブプロピオンによる増加が２〜３倍程度なのに対して、メタンフェタミンによる増加は１０〜２０倍までになる。また、選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI)であるセルトラリンも弱いながらドーパミン再取り込み阻害作用を有する。
三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、SNRIなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬の投与は、黒質線条体系と中脳辺縁系の神経終末領域の細胞外ドーパミン濃度には影響しないが、中脳皮質系（前頭前野など）の細胞外ドーパミン濃度を増加させることが1990年代に発見された。これらの抗うつ薬はドーパミン再取り込み阻害作用を有さないのに、ドーパミン再取り込み阻害薬のように前頭前野で細胞外ドーパミン濃度を増やすことは興味深く、それまで抗うつ薬の作用機序から見逃されていた点であった。
その作用機序としては以下の２つの機序が考えられる。
- ノルアドレナリン作動性神経からノルアドレナリンがシナプス間隙に放出されるときに、前駆物質であるドーパミンも一緒に放出される、
- ノルアドレナリン作動性神経とドーパミン作動性神経（側坐核、線条体以外では前頭前野に投射している）から放出されるドーパミンはドーパミン・トランスポーターのみならず、ノルアドレナリン・トランスポーターからも神経細胞内に再取り込みされるため、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬投与によりドーパミンのノルアドレナリン・トランスポーターへの取り込みが阻害される。
以上の２つの機序に加えて、前頭前野ではドーパミン作動性神経に比べて、ノルアドレナリン作動性神経の神経終末が比較的多いという解剖学的特徴が寄与して、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬投与により前頭前野細胞外ドーパミン濃度が増加すると考えられる。一方、線条体や側坐核では、ドーパミン作動性神経の神経終末のほうがノルアドレナリン作動性神経の神経終末よりも圧倒的に多く、細胞外のドーパミンはほとんどドーパミン作動性神経終末にあるドーパミン・トランスポーターにより取り込まれる。
多くの抗精神病薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬が有する5-HT2C受容体遮断作用は３つのドーパミン投射系（黒質線条体、中脳皮質、中脳辺縁系）で細胞外ドーパミン濃度を増加させる。したがって、5-HT2C受容体はドーパミン作動性神経に対して、おそらく細胞体レベルで緊張性の抑制作用を有すると考えられる。
受容体
ドーパミンが作用する受容体はドーパミン受容体と呼ばれ、D1、D2、D3、D4、D5の５種類の受容体サブタイプがある。
セロトニン
神経解剖
セロトニン神経の細胞体は橋や脳幹にある縫線核群(B1〜B9)から大脳・小脳・脊髄全体に軸索を投射している。大脳皮質、扁桃体には背側縫線核から、海馬には正中縫線核から投射があり、それぞれの起始核は異なる。
合成・代謝
セロトニンは必須アミノ酸であるトリプトファンから合成される。セロトニン合成の律速段階であるトリプトファン水酸化酵素は基質によって飽和されていないため、トリプトファンの取り込み、血中の遊離トリプトファン濃度がセロトニン合成に影響を与える。トリプトファンの脳内への取り込みは能動的取り込み機構を介しているが、芳香族アミノ酸や分枝鎖アミノ酸によって阻害される。トリプトファンの過剰摂取はセロトニン合成を増加させる。また、トリプトファンは血中では蛋白に結合しており、トリプトファンの蛋白結合を阻害する薬物（例えばバルプロ酸）の投与により血中の遊離トリプトファン濃度は上昇するため、脳内セロトニン濃度は上昇する。セロトニンはMAO-Aによって5-HIAAに代謝されるが、MAO-Bによる代謝はうけない。興味深いことに、セロトニン作動性神経内に、MAO-Bは存在するが、MAO-Aは存在しない。したがって、セロトニンの代謝はセロトニン作動性神経内ではなく、それ以外の細胞で行われると考えられる。
放出の制御
ドーパミンやノルアドレナリンと同様に、ストレスによりセロトニン作動性神経のインパルス流量は増え、シナプス間隙へのセロトニン放出が促進され、細胞外セロトニン濃度は増加する。放出されたセロトニンはセロトニン作動性神経の神経終末にあるセロトニン・トランスポーター（以前はセロトニン取り込み部位と呼ばれていた）というタンパク質により神経終末に再取り込みされ、シナプス間隙のセロトニン濃度は調節されている。セロトニン再取り込み阻害薬（３級アミンの三環系抗うつ薬とSSRI）投与はほぼ全脳で細胞外セロトニン濃度を増加させる。
セロトニン作動性神経の自己受容体は３種類あり、細胞体に5-HT1A受容体が、神経終末に5-HT1B受容体と5-HT1D受容体が存在する。これらの自己受容体はいずれもセロトニン作動性神経の発火とセロトニン放出を抑制する。5-HT1B受容体と5-HT1D受容体は相同性が高く、片方のアゴニストあるいはアンタゴニストは他方の受容体にも親和性を有することが多い。SSRIとの併用では、5-HT1B受容体アンタゴニストも5-HT1A受容体アンタゴニストも細胞外セロトニン濃度をさらに増加させ、両アンタゴニストの併用はより効果的であるという報告もある。動物実験ではSSRI急性投与による細胞外セロトニン濃度の増加は２〜３倍であり、反復投与によって低用量の効果は増強するが、高用量のSSRIによる細胞外セロトニン濃度増加の程度は反復投与によって増強しない。しかし、セロトニンの自己受容体アンタゴニスト（特に5-HT1A受容体アンタゴニスト）をSSRIと併用するとSSRIの細胞外セロトニン濃度に対する効果がさらに大きくなる。
5-HT1A受容体の自己受容体を介したネガティブ・フィードバックのみならず、セロトニン作動性神経が投射する神経細胞にある5-HT1A受容体を介したlong-loopネガティブ・フィードバックによってもセロトニン作動性神経は調節されている。
細胞外セロトニン濃度は異種受容体であるα2アドレナリン受容体による制御もうけており、α2アドレナリン受容体遮断薬のSSRIとの併用はセロトニン再取り込み阻害作用による細胞外セロトニン濃度増加作用を増強する。
受容体
セロトニン受容体サブタイプはドーパミン、アドレナリン受容体と比べてより多彩であり、1A、1B、1D、１E、1F、2A、2B、2C、3、4、5A、5B、6、7の14種類ある。
ヒスタミン
ヒスタミンは中枢神経系において神経伝達物質として働く[3][4]。脳におけるヒスタミンの作用は、覚醒の維持を助けるものであると考えられている。また、抗アレルギー薬のもつ眠気の副作用は中枢神経系での作用であると考えられている。
神経解剖
ヒスタミン作動性神経細胞は、視床下部のtuberomammillary nucleusに存在する。投射は脳の広範囲に及ぶ。
受容体
ヒスタミン受容体はH1からH4型が存在し、そのうちH1、H2、H3が脳で発現している。
参考文献
- ↑ E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell
Principles of Neural Science, Fourth Edition
Mc Graw Hill (New York):2000 - ↑ N R Carlson
Physiology of Behavior, Tenth Edition
Pearson Education (Boston):2009 - ↑
Vitalis, T., Fouquet, C., Alvarez, C., Seif, I., Price, D., Gaspar, P., & Cases, O. (2002).
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臨床精神薬理ハンドブック（第二版）
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Cooper JR, Bloom FE, Roth RH (2003)
The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 8th ed.
Oxford University Press, New York.
（邦訳 神経薬理学、樋口宗史監訳、メディカル・サイエンス・インターナショナル、東京、2005）
（執筆者：井上猛 担当編集委員：加藤忠史）