アドヘレンスジャンクション
丸尾 知彦、高井 義美
神戸大学 大学院 医学研究科
DOI：10.14931/bsd.6623 原稿受付日：2015年12月29日 原稿完成日：20XX年X月XX日
担当編集委員：和田 圭司（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）
英：adherence junction 英略称：AJ 独：Adhäsionsverbindungen
アドへレンスジャンクションは細胞間接合部位において形成される、タンパク質複合体からなる機能構造体である。アドへレンスジャンクションは主として物理的に強固な細胞間接着をにない、発生期の器官形成や生体の恒常性に重要な役割を果たす。上皮組織においては、細胞周囲を取り囲むベルト状の構造ゾニューラアドヘレンスおよびスポット状のアドヒージョンプラークがアドへレンスジャンクションとしてくくられる。また線維芽細胞や心筋などでは、より非連続的なスポット状のアドへレンスジャンクション構造が存在する。神経系におけるアドへレンスジャンクションも必須の構造として機能している。例えば、側脳室神経上皮細胞は脳室側の頂端部にアドへレンスジャンクションを有し、発生期の大脳皮質の構築に重要な役割を果たす。また、シナプス結合部位の近傍には上皮細胞のアドへレンスジャンクション類似の接着分子を含む構造であるプンクタアドヘレンスジャンクションが形成され、シナプスの形成、維持や可塑性に関与している。アドへレンスジャンクションの接着は主としてカドヘリン-カテニン複合体によって担われ、アクチン骨格系、更には微小管骨格系に連結されているが、その形成過程ではネクチン-アファディン複合体も重要な役割を果たす。
構造とその多様性
アドヘレンスジャンクションは、細胞間接着構造の一つであり、上皮細胞の電子顕微鏡観察によって初めて同定された（１）。その形態学的な特徴は、10-20nmの間隔で向かい合う高電荷密度の斑として見いだされる２細胞の形質膜および細胞内構造、ロッド状の分子が観察される細胞間隙である（２、３、４、５）。
アドヘレンスジャンクションは、ほぼ全ての多細胞生物に存在する、最も基本的な接着構造の一つである。脊椎動物では、上皮細胞、筋、線維芽細胞や神経細胞をはじめ、多くの細胞種でこの構造が見いだされる。しかし、それらの細胞が接着する環境などによりその接着様式は異なり、多様な形態が存在する。極性を持った上皮細胞では、アドヘレンスジャンクションはゾニューラアドヘレンス（zonula adherens）ないしベルト状アドヘレンスジャンクションと呼ばれる細胞の周囲を完全に囲う構造に加え、スポット状のアドヒージョンプラークとして存在しており、細胞の頂端面側から密着結合（tight Junction、TJ、極性上皮ではzunula occludens）、アドヘレンスジャンクション（zonula adherens）、デスモソーム（極性上皮ではmacula adherens）の順に並んだ複合接着装置を形成している(図参照)。
一方、線維芽細胞や心筋では点状の非連続的なアドヘレンスジャンクションが（６）、また神経細胞のシナプス結合近傍には、プンクタアドヘレンスジャンクション（puncta adherens junction、PAJ）と呼ばれるシナプス小胞の集積しないアドヘレンスジャンクション様接着構造が存在する（７）。さらに発生期の神経上皮細胞は脳室側を頂端面とした極性上皮様のベルト状アドヘレンスジャンクション構造を持つが、このアドヘレンスジャンクションの脳質側には、TJが発生期初期にのみ存在し（８）、その後アドヘレンスジャンクションとは別の分子構成を持つ接着構造が現れるなど（９）、他の極性上皮の複合接着装置とは異なる特徴を持つ。このように、アドヘレンスジャンクションは動物種、細胞種に依存して多様な特性をもつ接着構造であることが明らかになっている。
分子構成
アドヘレンスジャンクションの主な構成分子は竹市らの発見したカドヘリン、およびその細胞内領域結合タンパク質であるカテニン、さらにそれを裏打ちするアクチン骨格系である（４、５）。また高井らが同定した、アクチン結合分子アファディンとそれと結合する免疫グロブリンスーパーファミリーに属する接着分子ネクチンもまたアドヘレンスジャンクションに高度に濃縮し、両者は細胞内外でクロストークしてアドヘレンスジャンクション複合体の形成と機能を制御している（１０）。
クラシックカドヘリン
カドヘリンはカドヘリンスーパーファミリーに属する一連の細胞膜貫通型分子の総称であり、アドヘレンスジャンクションで機能するカドヘリンは主に２０種類程度の分子群により構成されるクラシックカドヘリンファミリー（当初に発見されたことからこのように呼ばれる）に属する。
クラシックカドヘリンはその細胞外にファミリー間で保存された5つのカドヘリンリピートないしECドメインと呼ばれるドメインからなる繰り返し構造を特徴とした細胞外領域、それに続く膜貫通領域と細胞内領域を有する一回膜貫通型の細胞接着分子である。カドヘリンはカルシウムイオン依存性に同種分子同士の強固な接着をにない、また高度に保存された細胞内領域でカテニンと結合して細胞内骨格系と細胞膜のアドヘレンスジャンクション分子複合体をつなぐ上で必須の役割を果たしている。カドヘリンやカテニンの機能を阻害するとアドヘレンスジャンクションの形成と維持に障害が生じ、胚形成や、神経系での大脳皮質の構造形成などに重要な機能を果たしている事が明らかになっている。また、シナプス形成や機能においても重要な役割を果たしていることが知られている（後述）（４、５）。
カテニン
カテニンはカドヘリンの裏打ち分子として、接着した細胞膜を細胞骨格系に結びつける重要な働きをになっている。カテニンのうちカドヘリンに結合するのはp120カテニンとβ-カテニンであり、β-カテニンはα-カテニンと結合しカドヘリン-カテニン複合体を形成する。α-カテニンがアクチン線維と結合する事から、カドヘリン-カテニン系とアクチン線維が連動していることが想定されてきたが、それに反して、カドヘリン-カテニン複合体は直接アクチンには結合しない事が示された（１１）。この問題に関しては、さらに分子メカニズムの解明に大きな進展があった。すなわち、アクチン骨格系とカドヘリン-カテニン系をつなぐものとして、アクチンとα-カテニンに結合する分子エプリンが同定され、ベルト状アドヘレンスジャンクションの形成に必要である事が解明された（１２）。
一方、p120-カテニンはPLEKHA7と結合し、PLEKHA7が微小管マイナス端結合分子Nezhaと結合することで、カドヘリン-カテニン系を介してアドヘレンスジャンクションと微小管が連結される事もわかっており（１３）、複雑な細胞骨格系の裏打ちがアドヘレンスジャンクションの機能を制御している事が明らかになりつつある。β-カテニンにはまた、wntシグナル経路のメディエーターとしての働きや、シナプスにおけるタンパク質複合体のリンカーとしての働きなどがあり、カドヘリンと共益するアドヘレンスジャンクション形成や機能における役割以外にも重要な分子であるが、それらとアドヘレンスジャンクションの機能を仲介している可能性も示唆されている（１４）。
ネクチン−アファディン複合体
アドヘレンスジャンクションにおけるもう一つの重要な分子複合体は免疫グロブリンファミリー接着分子ネクチンとその細胞内裏打ち結合タンパク質であるアファディンよりなるものである（１５、１６）。アファディンの全欠損マウスは胚形成の不全を引き起こし、胎生致死となる（１７）。アファディンはアクチン繊維と直接的に（１５）、またPLEKHA7との結合を介して微小管と連結しており（１８）、またネクチン-アファディン系はカドヘリン-カテニン系をアドヘレンスジャンクションに誘導することで、アドヘレンスジャンクションの形成と機能に必須の役割を果たす。
カドヘリン-カテニン系と異なる点として、ネクチンは異種分子間結合力が同種分子間結合力よりも強く、異なるネクチンを発現する異種細胞間に形成されるアドヘレンスジャンクション形成に重要な役割を果たしていることがある。例えば、ネクチン-１、-3のノックアウトマウスでは、内耳の有毛感覚細胞・支持細胞間の接着に異常が生じ、野生型では起こりえなかった感覚細胞同士の接着が生じてその配列が乱れる（１９）他、全身の多くの臓器でネクチンの異種細胞間アドヘレンスジャンクションにおける機能が明らかになっている（２０）。
神経系における役割
上述の通り、発生期の神経系でカドヘリンやカテニンの機能を阻害すると、アドヘレンスジャンクションが崩壊して大脳皮質の構造形成に障害が生じる（２１、２２）。同様に、活性化型aPKCの強制発現マウスやアファディン欠損マウスにおいても、側脳室帯のアドヘレンスジャンクションの形成不全による異常が生じる（２３、２４）。大脳皮質表層のカハールレティウス細胞と神経細胞の接着はネクチン-1とネクチン-3、およびそれらを裏打ちするアファディンに依存しており、これらの異常もまた、大脳皮質形成に障害を来す（２５）。
このように、大脳皮質形成においてアドヘレンスジャンクションは多くの局面で重要な役割を果たしており、その機能を阻害すると層構造の異常や水頭症など様々な形でマクロなフェノタイプを来す。また、軸索側のネクチン−1と樹状突起側のネクチン-3は共益して働き、神経細胞の軸索と樹状突起がお互いを認識して接着し、正しくシナプスを形成する過程に重要な役割を果たしている（２６、２７）。さらに、カドヘリン、カテニンはシナプス近傍のプンクタアドヘレンスジャンクションに集積し、生化学的にはシナプス後肥厚部分画にも一部濃縮されており、形成過程のみならず、成熟したシナプスにおいても多様な役割を果たしている（２８、２９、３０、３１、３２）。
アドヘレンスジャンクションにおけるタンパク質複合体の動的平衡
アドヘレンスジャンクションは強固な結合をになう一方で、アドヘレンスジャンクションを構成する細胞が分裂、参入し、また排除されるといった動的な側面を併せ持ち、また維持過程においても常に構成分子が入れ替わる動的平行状態にある。主要な接着分子であるカドヘリンは、成熟したアドヘレンスジャンクションにおいては、膜上の拡散よりもむしろエンドサイトーシスとエクソサイトーシスによる小胞リサイクリング過程によってその動的平衡を保っていることが明らかになりつつある。この過程にはアクチン動態、Rhoファミリー低分子量Gタンパク質、細胞極性制御因子Parなどが関わっている。このようなアドヘレンスジャンクションの動的特性は、組織と器官の形態形成に重要な役割を果たしている（３３）。
ヒト疾患の関係
多岐にわたるヒト疾患と、アドヘレンスジャンクション構成因子の遺伝的な異常の関係性が示唆されている。
神経系疾患としては、知的障害（Intellectual disability, ID）とM-カドヘリン(CDH15)の複数の点変異（細胞接着活性が著しく低下する）が関連していること(３４)、重度のID、小頭症および痙縮を呈する複数の患者とβ-カテニンのヘテロのフレームシフト変異が関連していること（３５）、若年性網膜黄斑変性を伴う先天性貧毛症の原因遺伝子としてP-カドヘリン（CDH3）が（３６）、精神発達遅滞を伴うことがあり口唇口蓋裂を主な症状とするマルガリータ島症候群の原因遺伝子としてネクチン−1が同定されたこと（３７）などが知られている。
浸潤性の上皮性のがんにおいては、アドヘレンスジャンクション接着分子の発現量の異常が観察され、上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition, EMT）をおこし、カドヘリンの発現量が減少して接着から乖離し、運動性を向上させる。胃がんにおいては、家族性のものが見つかっており、やはりE-カドヘリンの変異により上皮間葉転換がおこり、悪性度の高い胃がんが生じることが判明している（３８）。
さらにネクチンは当初各種ウィルスの受容体として同定されてきた経緯を持ち、ネクチン-1、−2はヘルペス単純ウィルスの（１０）、ネクチン−4は麻疹ウィルス（３９）をはじめとした、各種ウィルスの受容体としてその生活環に関与している。
関連項目
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